异种移植：我要在身上装一只猪肝！

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　　日前，世界上最大的猪肉生产商史密斯菲尔德食品公司宣布，他们新组建了一个单独的生物科学单元，专门为医疗提供猪的器官，希望形成用于人体移植的猪器官生产链，并由此来填补人类器官捐献的空缺，为等待器官移植的患者提供一条生路。

　　器官移植并不新鲜，但一直只被视为餐桌美味的猪是否真的能满足异体移植需要？若真的能，向大家炫耀“我身上装了一只猪肝”的日子是不是不远了？

　　猪：为什么是我？

　　据世界卫生组织公布的数据显示，全世界对器官需求量已远远大于器官供给。由于供体数量的极度匮乏，大多数患者无法接受治疗。可供移植的器官短缺不仅使得人们难以负担等待过程中的治疗费用，由此衍生的黑市交易也带来了更多的社会问题。

　　生物学家一直致力于寻找移植用器官的替代资源，人体捐献的器官不够用，用其他动物的怎么样呢？异种移植的问题由此被提出。

　　你可能马上会想到非人灵长类。可惜这些人类近亲们或是已经濒危，或是器官大小与人类相距太远。最终生物学家认为理想的器官供体应该源自一种经过长期驯化的动物，而它们的器官又恰好要与人体器官体积相似。在众多动物中，家猪脱颖而出了。

　　关于异种移植

　　世界上第一例异种器官移植手术发生在1905年。当时，法国医生布兰斯多将兔肾切成薄片植入肾功能衰竭儿童体内，手术很成功。但16天后，儿童死于排斥反应引发的肺部感染。后来在狗、兔、猪等不同动物之间的研究，逐渐发现跨物种的移植存在致命性的排斥反应。由于无法控制这种排斥反应，异种移植研究由此进入冰点。

　　而后的近一百年中，异种移植的发展起起落落，但始终处于不太受重视的地位。到了20世纪90年代，由于同种移植技术的不断发展，使得供体短缺的情况日渐严峻。科学家将供体目标再次锁定在猪。

　　直到2003年，Revivicor公司创始人Ayares和他的同事创造了第一个敲除α-gal的克隆转基因猪（GTKO猪），异种移植进入一个崭新的发展阶段。

　　1. GTKO猪：异种移植新的里程碑

　　随着GTKO猪的问世，移植界对于异种器官移植的热情迅速被点燃。目前美国，中国，日本，韩国和澳大利亚等均已有异种移植的工作团队。异种移植领域的纪录一次又一次被刷新。

　　相对于实体器官移植，异种细胞和组织移植的存活时间明显较长，主要是由于异种细胞和组织缺乏血管，免疫排斥反应较轻。

　　异种移植面临的问题

　　虽然借助于基因修饰技术，异种移植取得了巨大的进步，但是若要将其应用于临床，目前看来仍然面临诸多亟待解决的问题。

　　1. 供体选择的问题

　　虽然非人灵长类动物与人类的亲缘关系更为靠近，但是由于非人灵长类动物每胎产仔少，成熟周期长，数量有限，不能满足大量的研究和移植需求。相比之下，猪的成熟期、产仔数量以及器官大小等都相对合适，所以，选择猪用于异种器官移植，已成为国际上的共识。

　　图 不懂得玩的人＝会上班的猪（来源网络）

　　2. 排斥反应

　　猪-人的异种移植面临超急性排斥、急性排斥以及慢性排斥的问题。

　　（1）超急性排斥反应（HAR）由灵长类动物体内预存的天然抗体与猪内皮细胞表面α-1,3-Gal抗原结合，导致血栓形成。2003年，美国Ayares研究团队基本上解决了超急性排斥反应。

　　（2）急性排斥反应（AR）主要是由灵长类动物体内的免疫细胞攻击植物引起的排斥反应。异种抗原的刺激是导致固有免疫系统激活的主要原因。

　　（3）慢性排斥反应（CR）日本中内启光教授课题组利用IPS细胞结合嵌合胚胎技术试图在猪体内培养出人体器官，目前该课题组已经成功在猪体内制备出不同基因型的猪胰腺脏器。

　　转人源CD47基因修饰猪

　　3. 凝血机制的改变

　　异种移植后，会明显触发机体的凝血机制导致凝血功能异常。而这一点在异种肝脏移植中表现的尤为突出，在移植的早期，受体体内的血小板数量呈现出明显下降。目前有研究团队通过转入人源化的凝血调节分子以及敲除ASGR1（一种介导血小板吞噬分子受体）以纠正异种移植后的凝血紊乱。

　　4.  生物安全性

　　在异种移植中，跨物种的生物安全问题一直引人注意。通常认为，种属上与人越接近的物种，其所携带的病原体就越容易感染人类。以猪为供体的异种移植是否存在种属交叉感染的风险，仍无定论。

　　图片来源网络

　　目前的研究确定了26种存在种间交叉感染风险的病原体。其中，细菌和部分病毒可以通过培育SPF的猪来解决。

　　目前关注最多的是猪逆转录病毒（PERV）。虽然在异种胰岛移植的临床观察中并未发现PERV的感染，但是由于体外实验中证实PERV可以从猪的细胞中转入人体细胞，并整合至人类基因中，因此存在一定的风险。2015年10月，杨璐菡博士利用一种新的基因编辑技术攻克了这一难题。异种移植的临床应用只差临门一脚。

　　5. 伦理争议

　　目前因文化传统、宗教信仰、价值观念的不同对异种移植移植存在争论。2013年还在德国慕尼黑召开了关于异种移植伦理探讨的会议。

　　可见，在人类与病魔斗争的漫长历史中，道路总是曲折的，然而科技的进步，时代在发展，异种移植的前途却是光明的。异种肝脏移植一旦应用于临床，将会是肝脏衰竭患者的福音。正如肝移植之父Thomas E. Starzl所言：“任何技术在昨天看来可能是不可思议的，今天看来也仅仅是能勉强做到的，但是明天也许就会成为一种常规手段。”

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