中国科协公布2017年“中国生命科学十大进展”

　　为推动生命科学领域的创新发展，充分展示和宣传我国生命科学领域的重大科技成果，中国生命科学学会联合体组织22家成员学会推荐，经生命科学领域同行专家审核与评选，现向社会公布2017年度“中国生命科学十大进展”评选结果。

　　注：排名不分先后

　　水稻新型广谱抗病遗传基础发现与机制解析

　　水稻是人类重要的粮食作物，而被称为“水稻癌症”的稻瘟病，常年肆虐各个稻区，引起水稻大幅度减产甚至绝收，是全球粮食安全的重大隐患。因此，提高水稻对稻瘟菌的持久广谱抗性一直以来都是水稻抗病育种工作的难点。

　　四川农业大学陈学伟研究组以广谱持久高抗稻瘟病的水稻材料地谷为研究对象，利用大数据分析，结合分子生物技术手段鉴定并克隆了天然变异的抗病遗传位点bsr-d1，揭示了其具有抗谱广、抗性持久、对水稻产量性状无明显影响等特征。该研究成果一方面极大丰富了水稻免疫反应和抗病分子理论基础；另一方面，为培育稻瘟病广谱持久抗性水稻新品种提供了关键抗性基因；同时，也为小麦、玉米等粮食作物相关新型抗病机理的基础和应用研究提供重要借鉴。

　　该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2017，170(1):114-126）。

　　水稻Bsr-d1的稻瘟病抗病分子机理

人Piwi基因突变致男性不育

　　男性不育是当前备受关注的社会问题。Piwi基因在睾丸组织中特异表达，但其在人类精子发生及男性不育中的作用鲜为人知。

　　中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所刘默芳研究组和上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作，从男性不育症患者中筛查发现了一类拮抗PIWI蛋白泛素化修饰降解的Piwi基因突变，并通过小鼠模型证明此类突变足以致雄性不育；同时，还揭示了相关突变致雄性不育的分子机制，并基于此设计了干预策略，有效恢复了突变小鼠的精子活性。该研究从人类遗传学出发，结合动物模型，首次证明了Piwi基因突变致男性不育，并为此类男性不育症的精准医疗提供了理论基础和方法策略。此外，还发现PIWI蛋白具有控制精子细胞中组蛋白泛素化修饰的新功能，为解析 “鱼精蛋白-组蛋白交换如何启动”这一精子变形过程中的重要生物学问题提供了线索。

　　该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2017，169(6):1090-1104）。

　　来源于少弱/无精症患者的Piwi基因突变导致男/雄性不育。突变PIWI蛋白在精子成熟后期不能被及时清除，阻碍组蛋白泛素连接酶RNF8入核，引起组蛋白泛素化修饰缺陷及随后的组蛋白-鱼精蛋白置换异常，最终因产生数量少且功能缺陷的精子而导致男/雄性不育。

　　m6A甲基化修饰调控脊椎动物造血干细胞命运决定

　　造血干细胞是各种血细胞的原始祖细胞，不仅维持血液系统的长期稳定，也是骨髓移植治疗恶性血液疾病的核心组分，但其来源匮乏却是制约临床疾病治疗的瓶颈。因此，造血干细胞的体内发育和体外诱导扩增一直是生命科学领域的热点课题。但是，对造血干细胞发育和扩增机制的认识仍不完善，尤其对表观遗传修饰的作用知之甚少。

　　中国科学院动物研究所刘峰研究组和北京基因组研究所杨运桂研究组通过合作研究，首次发现m6A甲基化调节内皮-造血转化过程中的基因表达平衡，m6A通过介导notch1a mRNA稳定性促进造血干细胞发育。该工作从崭新的视角揭示了造血干细胞命运决定的机制，在拓展了人们对于m6A生理功能认知的同时，还将为探索体外造血干细胞来源提供新思路。

　　该发现发表于《自然》杂志（Nature，2017，549:273-276）。

　　RNA甲基转移酶Mettl3通过介导notch1a mRNA的m6A修饰水平，促进内皮-造血转化。

　　化疗药物通过 caspase-3 诱导细胞焦亡而产生毒副作用

　　细胞焦亡是近年来被重新发现的一种细胞炎性坏死。已知细胞焦亡是通过caspase-1、4、5或11剪切Gasdermin-D(GSDMD)蛋白，释放其具有膜打孔活性的结构域而发生。因此，这些caspase也被归为炎性caspase，以区别于包括caspase-3在内的凋亡性caspase。

　　北京生命科学研究所邵峰研究团队发现Gasdermin家族的GSDME可以被caspase-3切割活化进而也诱发细胞焦亡。GSDME在细胞癌变中发生表观遗传沉默，但在许多正常组织高表达。鉴于caspase-3会被肿瘤化疗药物诱导的DNA损伤所激活，该研究发现临床常用化疗药物通过GSDME依赖的细胞焦亡杀死正常组织中的非癌细胞，在小鼠中敲除Gsdme能显著减轻化疗药物导致的器官损伤和体重下降等毒副作用。这些发现改变了caspase-3诱导细胞凋亡的教科书观点，首次揭示肿瘤化疗药物毒副作用的分子机制，为提高化疗效率提供了新途径。

　　该发现发表于《自然》杂志（Nature，2017，547:99-103）。

　　GSDME决定化疗药物诱导癌细胞和正常细胞分别发生凋亡和焦亡

细胞感应葡萄糖水平并调控代谢的分子机制

　　葡萄糖是细胞的主要能量来源, 其水平下降将激活AMP活化蛋白激酶 (AMPK)。人们一直认为这是由于AMP或ADP的上升，即能量水平的下降引起的。厦门大学林圣彩研究组与英国Dundee大学D.G.Hardie等合作报道了一种通过感知胞内葡萄糖代谢中间物果糖-1,6-二磷酸（FBP）的下降来触发AMPK活化的机制：FBP水平下降，便不再占据其催化酶—醛缩酶(Aldolase)上，后者改变了溶酶体膜上的质子泵v-ATPase和Ragulator复合体的构象，进而让携带有能磷酸化并激活AMPK的上游激酶LKB1的AXIN蛋白质转移到溶酶体膜表面，在此形成了能激活 AMPK的复合体，并同时抑制促合成代谢的mTORC1。该研究揭示了葡萄糖的感知通路及其控制细胞代谢状态的机制，还颠覆了AMPK的激活依赖AMP升高的范式。

　　该成果发表于《自然》杂志（Nature，2017，548:112-116）。

　　葡萄糖的水平决定细胞与代谢生长状态的机理

基于单细胞测序的肝癌免疫图谱

　　中国肝癌患者人数居世界之首，成为中国健康威胁之一。北京大学张泽民研究组与北京世纪坛医院彭吉润及欧阳文军研究组合作，在单细胞分辨率对肝癌肿瘤微环境中T淋巴细胞的转录组及T细胞受体(TCR)序列进行了综合分析，完成了超过5000个T细胞的单细胞测序数据。该研究揭示了血液和肿瘤中T细胞的特征截然不同，探索了T细胞不同亚群之间的关系，并鉴定每个亚群特异的基因表达，特别是肿瘤内耗竭性CD8阳性T细胞及抑制性T细胞的特异表达基因，发现Layilin基因在这两群细胞中都特异性表达，并通过体外实验进一步证明该基因可能作为一个潜在的免疫疗法的靶点。本项工作是国际上首次专门针对肿瘤相关T细胞的单细胞组学研究，为多角度理解肝癌相关的T细胞特征奠定了基础，也为肿瘤免疫的图谱勾画做出了范式，成为对其他肿瘤开展类似研究的重要基础。

　　该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2017，169 (7): 1342-1356）

　　肿瘤浸润免疫细胞单细胞测序研究

水稻广谱持久抗病与产量平衡的遗传与表观调控机制

　　稻瘟病是水稻最严重的病害，是水稻生产的“癌症”，被列为十大真菌病害之首，我国水稻新品种审定实行稻瘟病抗性的“一票否决”制。但长期以来缺乏能有效应用于育种的广谱与持久抗病基因，而多抗病基因聚合育种往往会降低产量，即存在抗病代价问题。因此发掘广谱持久抗病新基因、平衡高抗高产是育种的瓶颈问题。

　　中国科学院上海生科院植物生理生态研究所何祖华研究组从2002年开始系统鉴定和解析广谱抗瘟新基因Pigm，发现该位点通过蛋白互作和表观遗传方式精妙调控一对功能拮抗的免疫受体蛋白PigmR和PigmS协调水稻广谱抗病与产量平衡的新机制，为作物高抗与产量矛盾提出新的理论，也为作物抗病育种提供了有效技术。该成果已被40多家单位应用于抗病分子育种，有多个广谱抗病新品种进行审定和大面积推广，具有巨大的应用潜力。

　　该成果发表于《科学》杂志（Science，2017，355:962-965）。

　　抗病新品种（NIL-Pigm）与对照（NIPB）在自然病圃的发病比较和功能模型

　　超高时空分辨微型化双光子在体显微成像系统

　　北京大学多学科交叉研发团队，在程和平院士的带领下，运用微集成、微光学、超快光纤激光和半导体光电学等技术，在高时空分辨在体成像系统研制方面取得突破性技术革新，成功研制2.2克微型化佩戴式双光子荧光显微镜，在国际上首次记录悬尾、跳台、社交等自然行为条件下小鼠大脑神经元和神经突触活动的高速高分辨图像。此项突破性技术将开拓新的研究范式，在动物自然行为条件下，实现长时程观察神经突触、神经元、神经网络、多脑区等多尺度、多层次动态信息处理，不仅可以“看得见”大脑活动的过程，还将为可视化研究自闭症、阿尔茨海默病、癫痫等脑疾病的神经机制发挥重要作用。此项成果反映了我国生命科学家已具备研制整系统尖端科研仪器设备的能力，为即将启动的中国脑科学计划打造了一个核心创新工具。

　　该成果发表于《自然 方法》杂志（Nature Methods，2017，14:713–719）。

　　小鼠头部佩戴团队研制的微型化双光子显微镜，可在自由行为条件下观测神经活动。

　　痒觉信息传递的神经环路机制

　　痒觉是人类和动物感知外界威胁的重要途径，在维持机体生存和健康方面发挥重要作用。然而慢性瘙痒却会导致严重的皮肤损伤，引起抑郁、睡眠障碍等。痒觉的神经机制一直是神经科学研究中的一大谜团。

　　中国科学院神经科学研究所孙衍刚研究组从脊髓水平痒觉特异的胃泌素释放肽受体（GRPR）阳性神经元着手，发现这些GRPR阳性神经元通过与直接投射到脑干臂旁核的神经元形成兴奋性突触联系从而间接激活臂旁核神经元，并证明该环路是痒觉信息传递的核心神经环路。该项研究还进一步证实脑干臂旁核脑区在慢性瘙痒的发生、发展中发挥关键作用。该研究系统地阐明了痒觉信息传递的神经环路机制，并为寻找慢性瘙痒的潜在治疗靶点提供了新的方向。

　　该成果发表于《科学》杂志（Science，2017，357:695-699）。

　　痒觉信息传递的细胞和环路机制

中国学者首次建立基因编辑瑞特综合征猴模型

　　瑞特综合征（RTT）是一种由MECP2单基因突变导致的神经发育性疾病，男性患儿出生前流产，出生的女婴最早在6个月开始发病，表现出一系列自闭症的行为。患者智力低下，自主行为和生存能力差，需要家庭和社会终身照顾。目前该病没有治疗办法。为了更好地研究发病机理，进而开发治疗药物及探索治疗办法，科学家构建了一系列小鼠、大鼠等实验动物。然而，这些啮齿类模型难以模拟临床病患特征，无法开展相关研究。

　　昆明理工大学季维智研究组利用TALEN靶向基因编辑技术对食蟹猴MECP2基因进行了敲除，获得一批瑞特综合征猴模型。它们表现出许多类似瑞特综合征患者及未曾在啮齿类发现的临床表型。该研究也首次从脑发育、眼动、转录组等对瑞特综合征模型进行了评估，为开展瑞特综合征发病机理及治疗研究奠定了基础。

　　该成果发表于《细胞》杂志（Cell，2017，169(5):945-955）

　　瑞特综合征猴模型构建、表型分析及意义示意图