蛋白质“3D照片”未来有望“一石数鸟”解决复杂疾病

　　日前，喜讯传来：上海科技大学iHuman研究所团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关靶点——五羟色胺2C受体（human serotonin 2C receptor，5-HT2C）的三维精细结构，并以此为线索，揭示了人体细胞信号转导中的“重要成员”——G蛋白偶联受体（GPCR）家族多重药理学的分子机制。该论文在线发表在国际顶尖学术期刊《细胞》上。

　　人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体，其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流，进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。作为G蛋白偶联受体大家族的一分子，五羟色胺2C受体负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态。然而，基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利，很多疗效很好的小分子药物由于脱靶效应导致不同程度的副作用。究其原因，主要是由于五羟色胺受体家族成员间相似度很高，导致药物无法准确识别其作用靶标。

　　五羟色胺2C受体的内部构造被清晰描绘出来，药物研发也有了明确的方向。通过获得五羟色胺2C受体与两种不同药物分子相结合即精细三维结构，研究者首次在一种G蛋白偶联受体上分别揭示激动剂具有多重药理特性（“一石数鸟”）以及拮抗剂获得高选择性（“一石一鸟”）的分子机制。iHuman研究所执行所长、生命学院教授刘志杰解释道：“所谓‘一石一鸟’即一种药只作用到一种靶点上，这样有助于避免药物的副作用；而‘一石数鸟’则指一种药物作用到多个需要的靶点上，在巧妙规避产生副作用靶点的同时，提高药物治疗复杂疾病的药效。”