科学家首次发现脑内葡萄糖代谢调控通路，刺激大脑治疗糖尿病或成可能

　　近期，《科学转化医学》杂志上，荷兰科学家带来了糖代谢领域的最新研究成果，研究者发现脑内多巴胺通路能够显著提高人体对胰岛素的敏感性，降低糖尿病患者对胰岛素的需求！

　　这是科学家首次在人体证实这条调控通路的存在，这意味着靶向多巴胺的脑部疗法可能用于治疗糖尿病！

　　谁能想到呢，如此有历史性的发现，竟然是来自一次意外的“副作用”————

　　2年前，一名53岁的中年男子走进荷兰一家医院寻求帮助。他从小就被诊断为强迫症（OCD），精神饱受折磨。

　　考虑到他的情况，医生给他推荐了一种新的治疗方法——深脑电刺激（DBS）。这种治疗听上去有些吓人，通过植入大脑的电极对特定的脑部区域进行刺激，能够从大脑行为层面上改善他的强迫症状。

　　DBS治疗效果不错，他可以抛弃掉“老朋友”喹硫平了。喹硫平是一种抗精神病药物，它有一种副作用就是会提高罹患2型糖尿病的风险[3]。

　　不知道是不是喹硫平的原因，这名男子不幸中招，48岁那年，他被确诊患上了2型糖尿病，每天除了服用二甲双胍还需要注射226IU的胰岛素。而DBS不仅仅治疗了他的强迫症，还带来了意想不到的“副作用”——他觉得自己的糖尿病好多了！

　　这还真不是他的错觉，用了DBS之后，他每天需要的胰岛素减少了46IU！

　　那还不赶紧抓起来请来研究一下！在相隔一个月以上的两次试验中，该男子暂停了一切糖尿病药物，分别在开启和关闭DBS的情况下进行了17个小时的持续检测，期间使用同位素标记的葡萄糖作为示踪剂。

　　两次试验的基线数据基本一致，但开启了DBS之后，空腹胰岛素值明显更低，内源葡萄糖产量（EGP）更低，游离脂肪酸（FFAs）水平更低，葡萄糖处理速度则变快了。从这些数据可以看出，不管是肝细胞、脂肪组织还是骨骼肌细胞的胰岛素敏感性都更高了！

　　研究者又招募了14名没有糖尿病、使用DBS的强迫症患者，重复了上面这个试验，结果也是相似的。

　　考虑到长期的肥胖状态会影响大脑多巴胺系统的功能[4]，而肥胖又是2型糖尿病的最大风险因素，所以研究者也进行了相关的试验，14名参与者中一半体型苗条（BMI<25），另一半则有些丰满（BMI≥25）。

　　结果显示，DBS能够显著增加苗条者的多巴胺释放，但是对胖子们的效果就不那么明显了。不过二者都表现出胰岛素敏感性的提高，只不过苗条者效果更好罢了。

　　那么反过来缺少多巴胺会产生怎样的影响呢？研究者给另外10名较瘦的、健康的受试者服用了一种名为AMPT的药物，这种药物能够迅速消耗体内的多巴胺 [5]。试验中也确实降低了多巴胺水平。

　　服用AMPT并不影响基线数据和肝细胞的胰岛素敏感性，但是明显降低了身体对葡萄糖的处理速度。

　　这说明在健康人体内消耗多巴胺，会降低外周由胰岛素介导的葡萄糖摄取，直观地反应在骨骼肌胰岛素敏感性的下降。

　　多巴胺耗竭不影响基线（A）和内源葡萄糖产生速率（B），但明显降低葡萄糖的处理速度

　　最后，研究者在小鼠中重复了整个过程。通过光遗传学手段刺激大脑纹状体、促进多巴胺释放，也成功降低了血糖水平，同时胰岛素水平却并未增加，可见是机体对胰岛素的敏感性上升了。

　　当然了，这项研究目前还存在一些局限。除了多巴胺以外，还存在很多不同的神经递质，包括血清素、谷氨酸、γ-羟基丁酸，这些神经递质都与葡萄糖代谢存在一定的联系，也会受到DBS的影响；包括多巴胺本身也是作用十分广泛，下游的机制很复杂。这部分还需要研究者的进一步研究。

　　另一方面，哈佛医学院的Nima Saeidi教授也提出疑问，真的能够使用DBS来治疗糖尿病吗？长期暴露于高水平葡萄糖和胰岛素中的细胞和组织，很可能已经受到不可逆转的损伤，这是很难通过DBS来逆转的[6]。另外DBS毕竟是一种有创的治疗方法，患者的接受程度也不会很高。

　　本文通讯作者Mireille Serlie也同意这一观点，但是他强调，在疾病的早期阶段，通过促进多巴胺释放来增强胰岛素的敏感性还是一种非常有吸引力的治疗手段。

　　参考资料：

　　[1] http://stm.sciencemag.org/content/10/442/eaar3752

　　[3] D. L. Foley, A. Mackinnon, V. A. Morgan, G. F. Watts, D. J. Castle, A. Waterreus, C. A. Galletly, Effect of age, family history of diabetes, and antipsychotic drug treatment on risk of diabetes in people with psychosis: A population-based cross-sectional study.Lancet Psychiatry 2, 1092–1098 (2015).

　　[4] G. J. Wang, N. D. Volkow, J. Logan, N. R. Pappas, C. T. Wong, W. Zhu, N. Netusil, J. S. Fowler,Brain dopamine and obesity. Lancet 357, 354–357 (2001).

　　[5] E. Boot, J. Booij, G. Hasler, J. R. Zinkstok, L. de Haan, D. H. Linszen, T. A. van Amelsvoort,AMPT-induced monoamine depletion in humans: Evaluation of two alternative [123I]IBZM SPECT procedures. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 35, 1350–1356 (2008).

　　[6]http://www.sciencemag.org/news/2018/05/could-deep-brain-stimulation-help-zap-diabetes

　　作者 | 代丝雨