肿瘤免疫治疗：抗肿瘤的第四支柱

　　由于各种刺激因素的存在，机体每天都会出现异常细胞包括肿瘤细胞，这些异常的细胞或通过自我修复机制恢复正常，或被机体免疫细胞识别并清除。尽管如此，仍有一定比例的原发性肿瘤在人体免疫系统监视下产生、发展、转移和复发，这表明肿瘤具有逃避机体免疫监视的能力。特别是免疫功能低下的患者，其肿瘤发生的几率比正常人要高3-5倍。可见免疫系统在肿瘤的发生发展中发挥了重要作用。

　　肿瘤免疫治疗是在肿瘤免疫学基础之上发展起来的一种新的治疗方法，其特征是利用生物学手段，通过调节机体的免疫防御机制来发挥抗肿瘤效应。过去几十年来，抗肿瘤免疫疗法取得了突飞猛进的发展。当下，肿瘤免疫疗法已经成为继手术、放疗、化疗之外的第四大支柱。比起化疗和放疗，免疫疗法副作用更小，是很多患者的福音。

　　那么，到底什么是免疫疗法呢？广义上说，凡是通过调节免疫系统对抗肿瘤的方法都是免疫疗法。狭义上说，免疫疗法一方面指的是今年闹的沸沸扬扬的“魏则西事件”中的生物治疗，也就是细胞疗法；另一方面指的是包括肿瘤疫苗、生物活性因子如干扰素、白细胞介素和单克隆抗体等药物或疫苗疗法。

　　只有针对肿瘤免疫逃逸机制的细胞或药物，才能真正发挥抗肿瘤的作用。第一，这种药物要能识别谁是“敌人”，谁是“朋友”，也就是药物的靶向性问题。如果“好人”“坏人”一块杀那肯定不行，这也是某些生物治疗不起作用的原因之一，虽然“警察”的数目增多了，但是这些“警察”无法分辨谁是“坏人”，这种治疗也是没有用的。第二就是找到了“坏人”，怎么才能将其“绳之以法”。因为肿瘤细胞可以收买“警察”，削弱其战斗力，也就是抑制机体的免疫力。这是非常恐怖的，好在现在科学家们发现了解决这个问题的方法——免疫检查点抑制剂。

　　机体的免疫检查点就好像是一个关卡，告诉免疫系统是该“继续进攻”还是“下班休息”。肿瘤细胞正是利用了免疫检查点的指挥功能，让机体的免疫系统一直处于“下班休息”的状态，不能正常工作。免疫检查点抑制剂正是通过抑制肿瘤细胞发出的“下班休息”的信号，恢复免疫系统的正常工作，进而对肿瘤细胞发动进攻。

　　2015年8月，91岁高龄的美国前总统吉米·卡特宣布自己罹患晚期黑色素瘤，病灶最早在其肝脏被发现，后来又转移到了大脑。随后，卡特接受了手术、放疗和一种新型免疫治疗。而这种免疫药物就是如今在肿瘤患者及医生中大名鼎鼎的免疫检查点抑制剂——PD-1(programmed death-1)抑制剂。那么，神奇的PD-1抑制剂是如何抗击肿瘤的呢？

　　PD-1存在于免疫T细胞表面， PD-L1存在于肿瘤细胞表面。PD-1与PD-L1结合后导致T细胞凋亡，免疫系统无法抗击肿瘤细胞。而PD-1抗体正好阻止了PD-L1与PD-1的结合，使T细胞保持自身的免疫活性，机体免疫功能得以发挥，从而杀灭肿瘤细胞。目前，有两个PD-1抗体获批，分别为Nivolumab和Pembrolizumab。前者的适应症为黑色素瘤、肺癌、肾癌以及经典型霍奇金淋巴瘤，后者获批的适应症为黑色素瘤和肺癌。

　　肿瘤细胞具有逃避免疫应答的神奇能力，免疫耐受是肿瘤领域亟待解决的一个问题。免疫检查点抑制剂PD-1抗体的出现给了我们抗击肿瘤免疫耐受的希望。