我希望用基因治疗破解自闭症，让全世界来中国治病

　　自闭症让一些孩子的成长充满了艰辛，也让他们的家庭陷于巨大的痛苦与无助中。随着科学家对自闭症这一神经发育障碍疾病的深入了解，未来是否能通过基因治疗等手段及早干预和治疗自闭症，帮助这群“星星的孩子”找到回家的路？中国科学院神经科学研究所高级研究员，神经科学国家重点实验室副主任仇子龙和我们分享《基因治疗：在自闭症迷雾中探到一缕微光》。

　　以下为仇子龙演讲实录：

　　大家好，我是仇子龙。

　　邂逅瑞特综合征与自闭症

　　01

　　2006年，我在美国做博士后。在我们组织的一个活动中，我邂逅了一位伟大的母亲莫妮卡（Monica Coenraads），她的孩子患了一种严重的神经发育疾病，叫瑞特综合征（自闭症谱系障碍的一种）。

　　那是我第一次接触到这种神秘的疾病，而当时我们对自闭症的科学基础几乎一无所知。

　　经过了十几年的研究，我们现在知道，瑞特综合征由一种基因突变引起的，这个基因的名字叫做MECP2。但同时我们不知道的是，它为什么会让孩子患上严重的神经发育疾病。

　　2009年，回国之后，我来到了中国科学院神经科学研究所，开始瑞特综合征和自闭症研究。

　　经过了十年的科学研究，我们对于MECP2基因的原理有了很多发现（左图），但是我始终不能忘记2006年那个母亲的目光。我也一直在想，能不能用我们基础科研的发现，最终寻找到治疗瑞特综合征，甚至治疗自闭症的药方呢？

　　中国自闭症测序计划

　　02

　　信息时代的技术飞跃，让我们在不到30年的时间里，把全世界连成一个宛如一家人的网络。技术飞跃的底层逻辑就是著名的摩尔定律——每过两年，集成电路上可容纳的晶体管数目就会增加一倍，所以同样处理能力的计算机处理器设备同期会降价一半。因此，我们可以以越来越低廉的价格，享受到难以想象的通讯便利。

　　其实，还有一种已经远远超越了摩尔定律的科学发展：破解基因信息的能力。十几年前，我们甚至还不知道人类基因有多少个；现在我们已经知道了，这要归功于基因组测序技术。

　　图中这条白线就表现了摩尔定律，电子元件的价格以一个线性规律不断下降。绿线则代表了人类破解基因的信息以后，破解每一个基因组所需要的花费。从第一代基因组测序方法到第二代再到现在，价格已经像雪崩一样迅速下降。2015年的时候，一个基因测序的“怪兽”出现了，让人类社会第一次进入了千元基因组的时代。

　　这个测序的“怪兽”是谁呢？

　　就是现在美国最先进的一个测序仪，XTEN。

　　人类基因组计划花了30亿美元，花了上千科学家十年的时间，而现在用最先进的测序仪，已经可以在短短的22小时就把人类基因组完成测序。

　　有了这么先进的测序工具，我们能干什么呢？

　　2015年XTEN测序仪出生，2016年就已经布满了我国的大江南北，这要归功于我国对生物医药产业扶持的政策。中国有13亿人口，有如此多的人，我们太需要这些基因测序仪了。

　　有了这些测序仪，我们就可以做遗传疾病的诊断和肿瘤的精准医疗，还需要这些测序仪去做唐氏综合征等等一些严重遗传疾病的产前筛查，与我们每个人都息息相关。

　　目前，中国几乎已经成为全世界最大的测序市场，同时也是测序仪的一个最大的基地——中国的人力成本相对比较便宜，全世界都到中国来做基因测序的工作。

　　当我们心安理得地享受基因测序的便利的时候，有没有想过，如果有一天美国不卖给我们怎么办？

　　今年（2019年）6月10日，美国一个参议员说中国偷他们的基因测序技术。他们还担心，把美国人的人口健康数据送到中国公司来测序，如果威胁到了所谓的美国的国家安全怎么办？这种指控是子虚乌有、非常荒谬的，但是仍然把困难摆在了我们面前。

　　我们现在智能手机的芯片几乎都是美国生产的，那么同样，美国人不卖我们芯片怎么办？以前我们不会想象这种可能性。但从2018年以来的中兴、华为事件开始，我们知道这种可能性确实存在。

　　我们大家都知道，华为有一个备胎计划，他们用自己多年的技术积累做出了自己的芯片，甚至研发了自己的手机系统。就是为了有朝一日，我们可以独立地开展自己的通讯工作。

　　那么很高兴地告诉大家，我们也有备胎计划。

　　2017年，我们还不知道这种情况会不会存在。华大基因的一个子公司华大智造，全资购买了美国一家公司过时的CG测序仪，并进行了底层的重新开发，让它可以媲美美国最先进的XTEN测序仪。从那以后，我们就想与华大智造自主知识产权的测序仪合作，用我们自己的基因测序芯片进行自闭症的测序。

　　于是，我们与上海很多大医院开始合作，对上千例自闭症孩子的基因组进行了测序，希望能建立中国自闭症人群的治病基因组数据库。

　　我们发现，在中国人群中导致自闭症的基因MECP2跟欧美确实很不一样，突变率远高于欧美。我们还有很多发现，希望在这条路上继续走下去。

　　那么，找到了致病的基因突变以后，有没有办法修好呢？这是另外一个很难的问题，涉及到近几年的最新进展——基因治疗。

　　基因治疗进行时

　　03

　　“基因治疗”这个名字你可能听过，事实上它正在进行；而且不仅正在进行，在接下来的几年还会发展得更快。

　　基因治疗究竟有两种形式——

　　一种叫体外基因治疗，是把携带突变基因的细胞（比如血液细胞和造血干细胞）分离出来养在培养盘里，接着把正确的基因加进去，然后把这些细胞回输到人体的体内。这种方法其实现在已经陆续通过了临床实验，开始上市了。

　　另一种叫体内基因治疗。很多细胞（包括神经细胞、脑细胞和肌肉细胞）是没法分离到培养盘里的，那怎么办？我们就需要通过基因转导的方法。这个时候科学家找到了一个好帮手，腺相关病毒（AAV）。听到病毒二字大家可能会觉得可怕，但是科学家花了20年的时间，已经把它的内核研究得清清楚楚，把那些会自己复制、导致人生病的原件去掉了；并且把腺相关病毒做成了小货车，装载着正常的基因用来给人治病。

　　有一种严重的遗传疾病，叫杜氏肌营养不良症，说起来让人非常揪心：患病的都是小男孩，从青少年开始就开始发病导致肌肉萎缩。所以，患者十几岁就不得不坐在轮椅上，甚至后来要通过呼吸机来维持正常的生活。而且因为没有任何一种药可以缓解和治疗这种疾病，因此往往20岁左右，患者就会很痛苦地死去。

　　通过研究，科学家发现我们肌肉里有一种重要的抗肌萎缩蛋白（dystrophin），而DMD基因突变会引起全身肌肉逐渐失去功能。

　　那么，能不能把正常人的基因给病人用来治病呢？

　　说起来容易，做起来很难。来自美国北卡罗来纳大学的萨穆尔斯基（R. Jude Samulski）教授和肖啸教授花了快20年的时间，最终研制出了AAV病毒的小货车，装载着正确的DMD基因来给孩子治病。

　　这是去年第一位得到AAV基因治疗的孩子的现况，每次给大家看的时候我们都觉得非常振奋。本来是一个坐在轮椅上、不能够正常走动也不能够爬楼梯的小孩，治疗之后已经可以从病床上爬起来、完全站起来，甚至可以游泳和在丛林里跑步，像正常孩子一样正常地生活。

　　去年肖啸教授去看望小朋友，小朋友拿了一本中国的书，说：“我以后要去中国，因为是中国的科学家治好了我。”

　　肖啸教授现在回到了华东理工大学，开创了信念医药，希望在中国的大地上开始基因治疗的道路。

　　基因治疗这么厉害，还能治其他病吗？

　　答案是肯定的，它还可以治很多疾病。

　　比如另外一种神经系统的疾病，脊髓肌肉萎缩症（SMA）。你可以看到，基因的突变导致神经系统控制的肌肉发生了病变，图左小女孩上肢和下肢的肌肉都非常纤细，不能够发育，而且患者大概在十几岁时就会很痛苦地死去。

　　在过去的几年，几家大公司用不同的方法取得了基因治疗的成功，也最终实现了能够通过一次病毒注射就治愈这种致死的疾病。

　　说到这儿，你可能会问：基因治疗贵不贵呢？

　　很贵，超出我们想象的贵。

　　治疗SMA的基因在今年通过FDA的批准上市了，价格超过了200万美元；治疗地中海贫血的基因也于今年在美国上市，价格超过了180万美元。开句玩笑：好像家里没有矿就不能做基因治疗了。

　　你们可能都看过这部电影，我也很喜欢。但是，我们难道要像《我不是要药神》的主人公一样，去买没有版权的仿制药吗？

　　我觉得不是。从表中可以看到，从2018年开始，我国批准了几种最新的抗癌药——PD1抗体药。前面两种是进口公司的药品，价格比较昂贵，大概三四十万人民币；但是国产拥有自主知识产权的药（不是印度做的没有产权的仿制药）价格已经逐渐下降，降到十万人民币以下。

　　所以我觉得对于新药研发，关键词是“自主知识产权的国产药”。我们的梦想是自己做好药，让全世界来治病。

　　有一种疾病叫做视网膜退行性病，也是因为基因突变导致视网膜不停萎缩，病人就慢慢失明。引起视网膜病变基因已经找到，但由于它很大，没法装进AAV的小货车里。那么，我们能不能用最新的基因编辑的方法去治疗呢？

　　说到基因编辑，你可能会知道这四位人类科学家的翘楚。他们在过去的几年间发现了病毒抵抗噬菌体的方法，并把它研制成一种锋利无比的基因剪刀。

　　但它仍然有一定局限性。基因剪刀究竟能不能用于治疗遗传病，还存在两个很重要的问题——

　　首先当然是安全性，因为入药三分毒，所有的药都有副作用，这就需要我们进行完全、彻底的评估。

　　但是我认为最重要的有效性，它究竟能不能用来修复基因突变呢？

　　这段小录像，是我和中国科学技术大学薛天教授今年在国际学术期刊上刚刚发表的一个工作。简而言之，我们自己设计了一种崭新的基因治疗的方法，可以实现用基因编辑的方法在体内准确地修复已经突变的基因。未来，除了视网膜退行性病变，也许还有更多的疾病（神经的疾病、肌肉的疾病等等）可以用这种方法来修复。

　　这是一幅很让人振奋的图片：很多基因治疗的药物已经上市了，还有很多正在进行二期和三期的临床实验，效果非常好。所以我觉得大家可能在接下来的一两年之内，会听到越来越多的“基因治疗”这个词；而有了这个词，就可以知道科学家在不停地做哪些努力。

　　有了这个方法以后，我也第一次看到了能够帮助莫妮卡的曙光：用腺相关病毒装着正常的MECP2蛋白帮助莫妮卡的女儿治病。

　　确实，我们的国际同行也在开展类似的研究，莫妮卡自己也成立了一个瑞特综合征的基金会，希望将这种基因治疗用于瑞特综合征的治疗中。而他们的梦想也正是我们的梦想，就是“让瑞特综合征成为历史” （Making Rett History）。

　　我们的梦想还不光是让瑞特综合征成为历史，还要在中国的大地上自主研发中国人用得起、用得上的基因治疗药物。

　　这是我自己很喜欢的一句名言：给我胸怀来接受我不能改变的基因，给我勇气去改变我能改变的命运。希望我们的科学能不断地带来改变，让我们分清这两者之间的区别，谢谢大家。

　　演讲嘉宾仇子龙：《基因治疗——在自闭症迷雾中探到一缕微光》