肌萎缩侧索硬化的感觉神经损害

　　肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种病因未明的致死性神经变性疾病，主要累及大脑皮质、脑干和脊髓中的运动神经元，临床表现为隐袭性起病的局部肌肉无力、萎缩及锥体束征，并逐渐进展至所有骨骼肌瘫痪。典型的ALS患者多在发病后3-5年内死于呼吸肌麻痹，迄今尚无任何治疗能够改变疾病的转归。传统观点认为ALS是特异性损害运动神经元的变性疾病，不累及感觉神经系统，然而随着相关研究的不断丰富，ALS伴有感觉神经损害的观点日益增多。我们就近年来有关ALS感觉神经损害的研究进展进行综述。

　　一、临床表现

　　ALS的临床特点是上、下运动神经元受损的症状和体征并存，非典型症状包括体重下降，不伴肌肉无力的痉挛和束颤，情绪不稳以及额叶型认知功能障碍等，体重下降通常提示患者的预后较差。

　　约1/5的ALS患者在就诊时有感觉异常的相关主诉，客观感觉体征则相对少见。 Hammad等通过对103例ALS患者进行研究发现，22％的患者存在各种感觉异常症状，多呈手套-袜套样分布，以麻木感最常见，其次分别为神经病理性疼痛、刺痛感和温度觉减退。神经系统体格检查结果异常患者的比例为20％，依次表现为振动觉、针刺觉减退，热感觉受损以及关节位置觉减退。Amin等对22例ALS患者进行咽喉部感觉评价发现，高达54％的受试者存在难以用其他共存疾病解释的非对称性喉部感觉异常，提示喉部感觉障碍也是ALS感觉症状的一部分。此外，研究还发现家族性ALS感觉症状和体征的发生率高于散发性ALS。在27例家族性ALS患者中，约15％存在手套- 袜套样分布的痛觉和温度觉障碍，而散发性ALS患者中这一比例仅有5％。一些铜/锌超氧化物歧化酶（Cu/Zn superoxide dismutase，SOD1）基因突变个体和家系在疾病早期出现明显的感觉异常症状和体，也进一步支持了此观点。

　　二、神经电生理检查

　　肌电图是诊断ALS的重要方法。ALS患者的针极肌电图常出现异常自发电位，运动单位时限延长、波幅增高，募集相呈高波幅单纯相等典型的神经源性损害表现。运动神经传导检测结果早期正常，随着病情进展可出现复合肌肉动作电位波幅降低，部分可有运动传导速度轻度减慢。修订后的El Escorial诊断标准认为，ALS患者的感觉神经传导检查结果应为正常或接近正常。既往认为，明显的感觉神经传导异常可作为怀疑当前ALS诊断正确性的重要依据。

　　对ALS患者的桡、尺、正中、腓浅及腓肠神经进行感觉神经传导检测发现，22.7％的患者至少有1根神经出现异常，包括感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅降低和（或）感觉神经传导速度（sensory nerve conduction velocity，SNCV）减慢。Hammad等对103例ALS患者进行研究发现，27％的患者存在腓肠神经SNAP波幅降低。鉴于研究选取的均为疾病早期、非长期卧床的患者来进行分析，腓肠神经也非易受卡压的神经，因此，这一现象并不能用营养障碍或周围神经卡压来进行解释，而更支持其与ALS疾病本身相关。此外，在存在腓肠神经SNAP波幅降低的患者中，约2/3不伴有感觉异常的症状或体征，提示ALS可能存在感觉神经的亚临床受累。欧洲的一项多中心研究也支持了这一观点，约17％的ALS患者存在轻度的腓肠神经感觉传导异常，包括SNAP波幅降低和（或）SNCV减慢，但与典型脱髓鞘或轴索缺失的神经传导表现并不一致。这种轻度非特异性的电生理感觉异常可能与以往在ALS运动神经中报道过的离子通道功能障碍有关，即持续钠电导增加和钾离子电流减少使轴索的兴奋性增高。国内的相关研究中，ALS患者的正中、尺及腓肠神经等感觉神经传导检测出现异常的比例则相对较低，仅有少数患者存在不能用已知病因进行解释的SNAP和SNCV异常，约占总例数的1.5％-3.9％。这种差异可能与样本量、人种、被检神经不同等因素有关，具体原因还有待进一步的探究来证实。

　　三、病理表现

　　（一）皮肤活体组织检查（皮肤活检）

　　皮肤活检采用蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）作为特异性轴突标志物来进行免疫组织化学染色，可在光镜下直接观察皮肤中小纤维的形态和数量，并计数表皮内神经纤维密度（intraepidermal nerve fiber density，IENFD），进而评估痛、温觉和自主神经纤维分布的情况。这项技术主要用于诊断小纤维神经病，也可用于判断包括ALS在内的其他神经系统疾病是否伴有小纤维损害的研究。

　　在排除其他可能影响周围神经及小纤维的潜在病因（包括糖尿病、糖耐量异常、维生素缺乏、肾脏衰竭、甲状腺疾病、酗酒、恶性肿瘤病史等）的基础上，有研究发现ALS患者下肢远端的IENFD低于健康人群，提示ALS在疾病过程中存在远端小纤维的损害。Weis等对28例平均病程为34个月的ALS患者进行皮肤活检，将结果与17名年龄匹配的健康对照者进行比较后发现，ALS患者小腿远端IENFD、表皮下神经丛密度以及汗腺中神经纤维分布均显著低于对照组。此外，近90％ALS患者的皮肤中存在直径大于1.5μm的局部轴索肿胀，其中较大的肿胀主要分布在表皮的基底层附近，在其他小纤维神经病中也可出现，并且形态上与作为ALS组织病理学特点的运动轴索球状体类似。ALS患者小腿远端表皮和真皮中神经纤维密度的减少以及皮肤中小感觉纤维轴索的局部肿胀现象共同揭示了ALS在疾病早期存在显著的感觉神经远端轴索改变，其机制可能与引起运动神经元发生神经变性的过程类似。

　　ALS患者小腿远端IENFD的减少与年龄呈正相关，这可能与年龄相关性皮肤神经分布减少的累加效应有关。其他可能影响ALS患者IENFD的因素目前尚有争议。Truini等对24例不同部位起病的ALS患者进行研究发现，脊髓起病的ALS患者小腿远端IENFD低于正常值，而延髓起病患者的IENFD则正常，提示ALS的小神经纤维损害与起病部位密切相关，仅脊髓起病的ALS患者存在与疾病相伴随的小纤维神经病。研究者猜测ALS感觉系统的损害与运动系统受累是伴随发生的，意味着延髓起病的患者可能有三叉神经表皮内神经纤维的丢失，或当疾病波及脊髓节段时也可出现远端分布的小神经纤维减少。然而其他研究则指出，虽然75.4％的ALS患者存在表皮内神经纤维丢失，提示大部分ALS患者在疾病早期即出现小纤维损害，但IENFD的减少与疾病的起病部位、病程、表现形式、基因型、严重程度等均无明显关系。

　　（二）角膜共聚焦显微镜检查（corneal confocal microscopy，CCM）

　　角膜是人体中神经分布最为密集的组织，包含大量的感觉和自主神经纤维。CCM是一项能够在活体微观水平上定量观察角膜小感觉纤维分布的快速、非侵入性的眼科成像技术，被应用于多种周围神经病轴索损害的分析，包括遗传性感觉自主神经病、腓骨肌萎缩症1A型、Fabry病、特发性小纤维神经病以及糖尿病神经病变等，具有无创、高度可重复性和耐受性强等优势。

　　Ferrari等首次将CCM应用于散发性ALS患者，发现患者角膜的小纤维神经数量和分支均明显低于对照组。定量分析结果显示，ALS患者角膜神经纤维的平均弯曲度增加，总长度及分形维数减少，证实ALS患者存在角膜感觉神经损害，且损害程度与延髓区域的功能障碍评分显著相关。这一发现与过去的临床、病理和神经生理学研究结果一致，即ALS的神经变性过程超出了临床诊断所依赖的运动神经系统，具有感觉神经的亚临床受累，并提示散发性ALS与一种叫做面部起病的感觉和运动神经元病（facial-onset sensory and motor neuronopathy，FOSMN）的罕见病具有关联性。FOSMN的特点是以面部（三叉神经分布区）感觉症状起病，慢性进展出现延髓和上肢肌肉的无力及萎缩，有研究认为FOSMN综合征是ALS的一种罕见亚型。

　　（三）神经病理

　　成年男性脊髓腰5节段运动神经元柱中神经胞体（cytons）的直径分布呈现3个递增的峰值，分别记为小（small，Cs）、中（intermediate，Ci）、大（large，Cl），而腰5节段神经根中有髓轴索（axons）的直径分布则呈2个递增的峰值，即中（intermediate，Ai）和大（large，Al）。对7例确诊为ALS的死亡患者进行尸检后发现，背根神经节细胞的Cl峰及后根有髓轴索的Al峰数量明显减少，不伴有相应Cs、Ci、Ai峰的增加，腰5脊髓背根神经节中大神经元胞体和后根轴索较对照组分别减少54％和27％，提示ALS存在大的传入神经受累，与研究中观察到的α运动神经元优先受累的现象一致，但受累程度较运动神经元低。动物实验中也观察到类似的现象，表达人SOD1突变基因（hSOD1-G93A）的小鼠脊髓除了呈现出典型的运动神经元及轴索破坏外，还存在显著的感觉神经系统损害，包括背根神经节神经元中大量空泡的形成和线粒体肿胀，以及后根轴索破坏、髓鞘变性和巨噬细胞浸润。在发病后第80天对SOD1G93A基因突变小鼠进行定量分析，发现其后根轴索数量较对照组下降53％，提示突变SOD1介导的神经损害在动物中并不局限于运动神经系统。

　　约70％-90％的ALS患者腓肠神经活检存在病理学异常，主要表现为轴索萎缩、变性、缺失及再生。轴索萎缩和消失使ALS患者在单个神经束中轴索的数量和密度均较健康人低，其中粗有髓纤维较细有髓纤维更易受累，粗有髓纤维所占比例下降73％，而细有髓纤维则仅减少23％，轴索直径分布曲线峰值左移。腓肠神经横断面半薄切片的光镜分析和单纤维分析均可观察到轴索变性和再生，可见再生的薄髓纤维和轴索丛。虽然单纤维分析也可观察到髓鞘不规则、轻度节段性脱髓鞘以及髓鞘再生的现象，但这一变化更趋向于在轴索病变或神经元病变的基础上，损伤的轴索与施旺细胞相互作用所致继发性的节段性脱髓鞘，并最终进展为神经纤维的变性坏死。1991年，Heads等提出的假说可以解释上述现象，即ALS早期出现进行性加重的背根神经节神经病，首先累及最大的神经元，并依次进展为轴索萎缩，继发性的脱髓鞘及髓鞘再生，最终导致轴索变性消失。

　　众多研究发现，ALS具有感觉神经系统受累的表现，但范围和程度均小于运动神经系统。以下假说或许可以解释这种现象：首先，与较小的纤维相比，具有更高代谢需求的大神经纤维可能更易受到神经变性的影响。这一观点的提出是基于小运动神经元较大运动神经元不易发生神经变性的理论，以此类推，得益于较小的直径和代谢需求，A-β感觉神经元可能比α运动神经元更难发生神经变性。这也可以解释腓肠神经活检中粗有髓纤维较细有髓纤维损伤程度更重的现象。此外，作为又一项被广泛研究的ALS致病机制，线粒体兴奋毒性对运动神经元的影响可能大于感觉神经元。

　　四、小结

　　ALS的致病机制尚不明确，目前认为与谷氨酸兴奋毒性、自由基的产生、胞质蛋白聚集、SOD1的作用、线粒体功能障碍及神经丝在胞内聚集导致轴突运输过程的破坏等有关，这一系列复杂的相互作用最终导致了运动神经元变性。ALS感觉系统受累的机制很可能与其运动系统受累机制存在交叉，未来还需要更多的研究继续深入探索这一课题，尤其是寻找病理方面的肯定证据，并从分子水平上解释这一现象的确定机制，为ALS的病因研究提供新的思路。对于临床医生，在诊治过程中应充分考虑ALS患者可能存在感觉异常的情况，不能仅凭感觉异常的症状或肌电图表现就轻易否定ALS的诊断，以免延误患者的病情及治疗。

　　中华神经科杂志 2017年3月第50卷第3期