抗击新冠肺炎的“老兵新传”

2019年12月以来，世界上200多个国家相继出现了新型冠状病毒（2019-nCoV）［即严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS⁃CoV⁃2）］[1]感染的肺炎病例，临床症状主要表现为发热、干咳、乏力等，严重者合并急性呼吸窘迫综合征、脓毒性休克和凝血功能障碍等严重并发症。在我国印发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中提到可以试用磷酸氯喹抗病毒治疗[2]，国外有研究显示硫酸羟基氯喹对于治疗2019冠状病毒病（COVID-19）[3]的患者有显著疗效。2020年3月29日美国FDA发布紧急使用授权（EUA），允许将磷酸氯喹和硫酸羟氯喹用于治疗新型冠状病毒肺炎患者。这两种经典抗疟药有什么关系？还有其他用途吗？

一、控制疟疾症状

疟疾是疟原虫引起的急性发热性传染病，临床上以间歇性高热、寒战、大汗和脾大为主要特征。

用于预防和治疗疟疾的药物按结构可分为喹啉类、青蒿素类、嘧啶类[4]。将碱性侧链引入4-氨基喹啉衍生物合成出氯喹有突出的速效杀虫作用。

羟氯喹化学结构与氯喹相似，是氯喹4位氮原子上的乙基由羟乙基取代的衍生物，因此药理作用相同[5]。其抗疟作用与氯喹一样，但毒性仅为氯喹的一半。

氯喹对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体均有较强的杀灭作用，起效快、疗效高、作用持久，通常用药后24-48小时内临床症状减消退，48-72小时血中疟原虫消失。作用机制有3部分[6]：

1.“切断供给”：氯喹抑制疟原虫对血红蛋白的消化，减少疟原虫生存必需氨基酸的供应。

2.“保护自己”：氯喹减弱血红素聚合酶的活性，使有毒的血红素（可以使细胞膜氧化损伤和溶解）转化为疟色素受阻，减少对人体伤害。

3.“摧毁整体”：氯喹插入疟原虫DNA双螺旋结构中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，进而妨碍疟原虫的分裂繁殖。

二、抗新型冠状病毒

新冠病毒的包膜上有20nm的长管状或纤维状刺突，呈多形性花冠突起，是基因组最大的RNA病毒。研究表明，新冠病毒感染靶细胞与功能受体血管紧张素转化酶2（ACE2）有关[7]。氯喹改变新型冠状病毒进入人体细胞受体 ACE2 的糖基化修饰，进而抑制病毒表面 S 蛋白与 ACE2 相结合，避免了病毒与靶细胞的融合[8]。

北京、广东和湖南几省十余家医院联合开展了关于磷酸氯喹对于新冠肺炎治疗的安全性和有效性评价临床药物试验，无论是重症化率、退热现象还是肺部的影像好转时间、病毒核酸的转阴时间和转阴率，以及缩短病程等一系列指标，“老药新用”的磷酸氯喹均显示出了确定性的疗效。

在《新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识》[9]推荐：18~65岁成人，体质量50kg以上者，磷酸氯喹500mg（相当于氯喹300mg）， bid，疗程 7d；体质量 50kg以下者，第1、2天500 mg，bid，第 3~7天500mg，qd。可引起眼部、胃肠道、血液系统和神经系统不良反应，常见头晕、头痛、恶心、呕吐、腹泻、各种皮疹等，长期使用可引起神经肌病、视网膜病变。

三、其他

氯喹和羟氯喹对流感病毒、埃博拉病毒也有一定的抑制作用[10]，还可用于治疗癌症等疾病。“若有战，召必回，战必胜”，期待老兵实现更多的价值。

参考文献

[1] Gorbalenya A E. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus- The species and its viruses, a statement of the Coronavirus Study Group[J/OL].BioRxiv,2020. DOI:10.1101/2020.02.07.937862.

[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）

[3] WHO.NovelCoronavirus(2019-nCoV)SituationReport–22[EB/OL].(2020-02-11)[2020-02-11].

[4] 尤启冬,孙铁民,李青山.《药物化学》第7版,北京,人民卫生出版社,2011.

[5] 陈新谦,金有豫,汤光. 《陈新谦新编药物学》第18版.北京,人民卫生出版社,2018.

[6] 杨宝峰,陈建国. 《药理学》第9版. 北京,人民卫生出版社,2018.

[7] Christian A Devaux, Jean-Marc Rolain, Philippe Colson, et al. New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19? [J].Int J Antimicrob Agents,2020 Mar 12;105938.

[8] Jacques Fantini, Coralie Di Scala, Henri Chahinian, et al. Structural and Molecular Modeling Studies Reveal a New Mechanism of Action of Chloroquine and Hydroxychloroquine Against SARS-CoV-2 Infection [J].Int J Antimicrob Agents,2020 Apr 3;105960.

[9] 中国药学会,医院药学专业委员会.新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识[J]. 中国医院药学杂志,2020,4-5.

[10]Md Abdul Alim Al-Bari.Targeting endosomal acidification by chloroquine analogs as a promising strategy for the treatment of emerging viraldiseases[J].Pharmacol Res Perspect,2017,5(1):e00293.

（天津市儿童医院 作者：鲁卓林；审核：孙燕燕）