骨髓增生异常综合征的预后风险与老年评估

骨髓增生异常综合征是主要存在于老年人的克隆性髓系肿瘤。虽然大约25%到30%的患者会进展为白血病，但在这一患者群中显著缩短的生存期通常不是由MDS转化为白血病造成的。随着分子指标的加入，目前针对白血病（风险）和总生存率的预后评分系统是以疾病特征为基础的，正变得越来越复杂和准确。将诸如合并症、体力和疲劳等患者相关因素增加到这些新模型可以提高它们对总生存期、治疗相关毒性和医疗费用的预测能力。为了提高临床试验结果对真实世界的普适性，老年评估试验应成为MDS临床试验的一项医疗标准。

老年评估测试的附加价值

综合老年评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）是检测老年患者对不良结局和治疗并发症虚弱性的金标准，它是国际老年肿瘤学协会强烈推荐的70岁以上癌症患者的评估标准。CGA是多维的，包括以下方面：认知、情绪、ADLs、IADLs、运动、多药联用、营养状况和社会支持。在德国弗赖堡的一项前瞻性研究中，Deschler等人发现，对195名60岁以上的MDS（n=63）或AML（n =132）患者使用8种老年评估工具是可行的。与那些使用低甲基化药物或最佳支持治疗的患者相比，ADL、Karnofsky指数＜80%和疲劳评分（欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷QLQ-C30）≥50的患者的OS明显更短，且与细胞遗传学、原始细胞比例和合并症无关。在澳大利亚的一项研究中，由护士主导的“量身定制”的CGA已经在98例MDS和原始细胞比例较低的AML患者中验证了它的可行性。其中只有28%的患者ECOG≥2，而78%的患者在CGA有1项以上的缺陷，表明功能、认知或心理存在缺陷。当涉及到老年人时进行了有效的“微调”，这个比例最终为64%。无法完成IADLs和ADLs是OS的独立不良预后因素。在接受AZA治疗的25名可评价患者中， IADL缺陷与生存期显著缩短相关（6个月vs 19个月，P＜0.001），不能完成6个AZA周期的患者较多（71% vs 17%，P =0.01），AZA的治疗周期较少（3.7vs 12；P＜0.001）相关。IADL缺陷也预示着更高的并发症发生率，其中有50%的患者因反复感染、住院时间延长或耐受性差而停止治疗；相比之下能完成IADL的患者中仅17%停止治疗。在加拿大239个输血依赖的较低危MDS患者中，除了IPSS-R和铁螯合治疗，IADL依赖性是能够独立预测OS的第3个重要变量。它在生存模型中的重要性通过与IPSS-R较高危相匹配的HR（HR，5；P5.0001）得到证明。

另外，一项来自Dana Farber的回顾性研究表明，114例高危MDS患者的生存模型中，轻松完成长距离步行（无障碍vs有障碍；OS 53 vs 21个月）和低血清白蛋白（＜3.5 g/dL；OS 4 vs 26个月）是和并发症具有“同等效应”的独立预后因素。低血清白蛋白（＜3.4g/dL）对OS和LFS的预后重要性也在另一项土耳其的200例MDS患者中得到了证实。

老年人虚弱状态与预后评估

虚弱被定义为一种多因素的医学综合征，特征是力量、耐力和生理功能的减退，使患者容易对他人形成依赖甚至死亡。癌症可能导致或加速虚弱综合征，这可能是癌症治疗的结果。虚弱与老年癌症患者的死亡率增加有关，关于它与血液系统恶性肿瘤（包括MDS）治疗之间的相关性，最近已经有了很好的综述。虚弱病理生理学的两个主要理论包括虚弱表型（the frailty phenotype）和累积缺陷（the accumulated deficit）理论。在虚弱表型理论中，虚弱是由衰老相关的细胞和生理变化引起的。这些因素包括5个标准：体重减轻、体力活动少、握力减弱、步速减慢和疲劳。累积缺陷理论则认为虚弱是由累积的医疗、身体、社会条件导致的，它们会加重虚弱中观察到的易感性。这一概念是，一个整体系统在形成各种疾病或功能衰退时不再健康，称之为“缺陷”，这也包括年龄缺陷的并发症和残疾。一个人的虚弱指数用一个比率来表示，这个比率计算为一个人的缺陷数量比指数中考虑的缺陷数量（通常至少为30）。评分为0~1，量表的0分反映身体健康、可迅速复原，1分反映身体虚弱易感。

检测易感性和虚弱的最佳方法是使用CGA。然而，在临床试验之外，CGA可能过于耗时和资源密集，无法常规使用，而且老年病学家的数量有限。

幸运的是，国际老年肿瘤学会认可了许多快速完成的虚弱筛查工具，但同时也警告说，没有“一刀切”的工具能同时兼顾灵敏度和特异性来识别出CGA异常的老年人。然而一致认为，使用有效的虚弱评分工具，如虚弱老年人调查-13（Vulnerable Elders Survey-13）、临床虚弱量表（Clinical Frailty Scale）、修订后的老年人-8（the modified Geriatric-8 和其他量表，可能有助于识别处于危险中的虚弱人群的不良后果，并值得进一步评估/干预。

在一项包括MDS（23%）和AML（29%）的血液肿瘤患者的前瞻性研究中，除AML诊断、活动能力受损和营养不良风险外，G8异常（得分≤14/17）是一个死亡的独立危险因素。特别有趣的发现是，在医师判断的基础上，与标准治疗相比，无论患者是否接受了减量治疗或不接受治疗，G8异常患者的生存期很短仅7.6个月。

Rockwood临床虚弱量表（Rockwood Clinical Frailty Scale, CFS）使用临床描述和图象，旨在为临床医生提供一个容易使用的工具，根据虚弱程度将老年人分层，并将患者分为9个虚弱程度，从1（非常健康）到9（疾病终末期）（图1）。加拿大健康与老龄化研究的2305名老年受试者的大样本验证了CFS，量表中每个类别的增加都会导致中期死亡的风险增加。加拿大MDS登记处在445例MDS患者中，前瞻性评估了虚弱、合并症、行动障碍、活动状态对OS的影响，发现纳入虚弱（使用Rockwood量表）和合并症（CCI）能够完善IPSS-R的危险分层并分别提高了30%和5%。得出的综合预后评分的一个局限性是对于虚弱采用了二分法（1-3 vs ≥4），这是因为较小样本量的患者得分≥4（25%）。尽管它仍然有影响力，也能够提供有效信息，但是这使得不虚弱（0-3）、虚弱（4）、中度虚弱（5-6）、重度虚弱（7-9）的患者难以进行更细致的比较。我们的病人会被评为虚弱4分，因为他认为症状限制了他的活动。在加拿大的综合风险评分中，他本应属于高风险组，预计中位生存期只有9.4个月。在日本一家医院118例MDS患者的回顾性队列中，也证明了Rockwood CFS能为IPSS-R和CCI增加了独立的预后价值。在这项研究中， CFS≥5预示着更短的1年OS（51%对90%，P＜.001），感染相关死亡率更高[70]。加拿大MDS登记处已经研发了基于累积缺陷的MDS虚弱指数。