低危骨髓增生异常综合征的诊治进展——改善MDS患者贫血的思路

骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性克隆性造血干细胞疾病，低危MDS是使用预后评分系统（IPSS）进行定义的，低危MDS的占MDS总患者的1/2以上，所以对于临床治疗MDS非常重要。以下对低危MDS的诊治新思路进行综述。

适当的维持输血和延迟治疗

大多数较低危MDS患者有一定程度的贫血。这些病人的贫血可以分为三类：一类是不需要输血，血红蛋白水平可以耐受；一类是输血依赖性不高，每16周输血3到7单位pRBC；还有一类是输血依赖性高，每16周输血≥8单位pRBC。没有一项前瞻性研究能够证明治疗较低危MDS的药物或药物的早期使用能够比持续输血更具有生存优势。因此，对于那些没有输血依赖、生活质量不错的MDS患者来说，定期观察，维持输血和延迟治疗也是合适的。

对于输血依赖性不高的MDS患者，只有当治疗对患者的负担小于输血本身时，才应开始治疗。因此，每5周接受1个单位pRBC的患者可能更喜欢输血，而不是每3周进行一次药物治疗。有频繁输血需求和生活质量较差的患者可能会喜欢更快进行治疗，最常见的是促红细胞生成剂ESA。

促红细胞生成素和类似物不是万能药

ESA被大多数管理机构批准用于慢性贫血，并非专用于MDS。对于所有患者，对ESA的反应率在20%-40%之间，在那些血清促红细胞生成素（EPO）基线水平低（＜500 U/L，理想情况下＜100 U/L）且不需要输血的患者中，对ESA的反应率往往较高[11,12]。

阿法达贝泊汀是一种蛋白,与肾脏分泌的促红细胞生成素作用相似,通过刺激骨髓,促进红细胞生成。2001年被FDA批准用于治疗慢性肾功能衰竭引起的贫血,2002年获准用于非骨髓性恶性肿瘤化疗所致贫血患者。一项最近的研究将147名输血负担轻（42%）和无输血负担（58%）的较低危MDS患者以2:1的比例随机分配至阿法达贝泊汀治疗组（每3周500ug，或增加至每2周500ug）或安慰剂组。在最初的24周（研究的盲期）中阿法达贝泊汀组输血发生率为36%，安慰剂组为59%（P=0.008）。在阿法达贝泊汀治疗的患者中，只有14.7%的患者出现血液学改善，而安慰剂组为0%（P=0.016），两组患者的生活质量没有差异。在研究的48周开放标签期内，阿法达贝泊汀治疗组的血液学改善率上升到35%。平均反应时间为235天（SE，21天）。

因此，尽管ESA使用方便，但它并不是治疗MDS的万灵药。一旦药物治疗无反应，可供选择的其他治疗手段有限。

铁螯合剂

铁螯合治疗虽然得到了大力推广，但在前瞻性随机试验中从未证明它能够延长OS。因此，尽管严重输血依赖的较低危MDS患者在发现铁沉积引起器官衰竭证据后可以考虑铁螯合治疗，它的使用仍应谨慎。

罗特西普（luspatercept）

luspatercept是一种ActRIIB/IgG1 Fc融合蛋白，能够阻滞转化生长因子β从而抑制Smad2/3异常信号通路，促进晚期红细胞的成熟。在58例伴贫血的较低危MDS患者（其中11例不需要输血）的单组研究中，每3周给予1.75 mg/kg剂量的luspatercept。在42例可评价患者中，有16例（38%）脱离输血，51例接受高剂量luspatercept治疗的患者中有32例（61%）获得血液学改善。

SF3B1突变是一种与环形铁粒幼细胞相关的分子学异常，在SF3B1突变的患者中，贫血改善的比例可达77%。因此，一项随访试验对较低危的输血依赖MDS-RAS进行了随机化研究，其中大多数伴SF3B1突变，以2:1的比例接受luspatercept或安慰剂治疗。患者要么是使用ESA无效，要么是血清EPO水平高。研究的主要终点为脱输持续8周或更长时间，经luspatercept治疗后脱输率可达38%，而安慰剂组为13%（P＜0.0001）。反应的中位持续时间为31周（21-41周）。luspatercept组和安慰剂组的不良事件发生率相当。