[科普中国]-化学物调整系数

模型和方法

用于评价食品中存在的化学物危险性的特异的定量模型有赖于描述毒性资料及揭示最终反应的生物学过程的科学数据的多少。对数据充分的化学物来说，可以通过更加科学的、定量的剂量反应分析而得到化学物特异性调节系数(Chemical specific adjustment factors，CSAFs)来代替比较简单的由两个10倍系数相乘得到的100倍默认系数。

虽然常用从动物实验获得的毒性资料进行剂量一反应关系分析，但现在已有可以综合描述针对同一反应中不同生物过程的定量数据的工作框架(Renwick，1993；WHO，1994)。在这种模型中，每个种属间和个体间差异的10倍系数进一步细分成不同的毒代动力学(决定化学物质向靶器官的运送)和毒效动力学(决定靶器官对化学物质的反应)系数(图1)。每个独立的子系数都对应一个不确定性的来源(图1；Renwick，1993)。

国际化学品安全项目(the International Programme on Chemical Safety，IPCS) (WH0。1994)支持将人群中个体变异的10倍系数再细分的做法，同意Renwick和Lazarus(Renwick和Lazarus，1998)最近的一项分析对毒代动力学和毒效动力学采用相同的权重的做法。在可以获得化学物特异性调节系数的情况下，这个框架(图1)允许对四个默认的子系数中的任意一个进行替换。CSAFs与其他默认系数的乘积(参看国际化学品安全项目2000年Ottawa会议总结：http://www.Ipcsharmonize.org/CSAF summary.htm)可以得出复合化学物特异性调节/不确定系数(过去称为数据源性的不确定系数)。

对于不同种属间毒效动力学和毒代动力学的差异，可以用实验种属某个适当参数的平均值与人类相同参数进行比较，从而估计差异的大小，以此替代种属间的默认系数。

最好将人类毒代动力学或毒效动力学参数的变异看作是一种分布，即通过测量这一特异性参数的变异来决定化学物特异性调节系数(CSAF)适用人群的比例。根据预先确定的可接受的人群覆盖率，如人群的第95百分位，97.5百分位或99百分位(图2)得到的参数值，与人群的平均值或中位数的比值，就可以计算得出人群变异的CSAF。相关代谢动力学或效应动力学参数的人群分布可以是单峰、双峰、正态、对数正态、偏态分布等。在大多数情况下，人群分布情况都是未知的，这时往往需要确定一个实用的默认分布，如单峰或对数正态分布。Renwick和Lazarus(1998)曾使用这种方法确定了人群中默认系数没有覆盖的比例。他们对60种化学物的药代动力学资料(如，血浆浓度一时间曲线下面积)以及49种具有相关效应的药效动力学资料(如体外反应数据)进行分析，发现99.9%健康成年人的代谢动力学默认系数的分布为正态分布，99%为对数正态分布，而效应动力学默认系数正态分布和对数正态分布的比例分别为99．7%和98%。利用人群分布的优点在于，对于亚人群既可以单独进行分析(Renwick and Lazarus，1998)，也可以通过修改适当参数估计的人群分布来获得1。

化学物调整系数应用CSAF方法是一种依赖于化学特异性代谢动力学和效应动力学资料的方法，其概念一出现，人们便结合诸多实例对其应用和发展进行了广泛的讨论。例如，对天然存在于水和食物中的硼元素的分析就经过了诸多讨论。Dourson等人(1998)通过对人类及大鼠的毒代动力学和毒效动力学参数分析，认为使用种属间10倍的默认系数(代谢动力学系数4倍，效应动力学系数2.5倍)是可取的，因为大鼠对硼的清除能力要比人类的高3—4倍，而反映种属问效应动力学差异的数据(用于修正效应动力学默认的子系数)又无法得到。另外，对于个体间差异，Dourson通过测量怀孕妇女肾小球滤过率(硼从体循环系统被清除的通经)的变异并结合目前效应动力学数据的缺乏情况(Dourson et al，1998)，估计了一个6倍的差异系数(代谢动力学系数1.8倍，效应动力学系数3.1倍)，对默认的10倍系数作了修正。这样，通过把化学物特异性毒代动力学系数和毒效动力学默认子系数相结合，可以得到硼的复合化学特异性调节或不确定系数(或数据源性不确定系数)为60[(4×2.5)×(1.8X 3.1)]2。