[科普中国]-实际安全剂量

毒性作用参数

毒性参数的测定是毒理学实验中剂量一效应(反应)关系研究的重要内容，是为了描述或比较药物(毒物)的毒性作用，毒性描述方法有2种：①比较相同剂量药物(毒物)引起的毒性作用强度；②比较引起相同毒性作用强度的药物(毒物)剂量。常用为后一种方法，以便于定量通过动物体内实验得到的毒性参数分为2类：①毒性上限参数，是在急性毒性实验中以死亡为观察终点得到的各项毒性参数；②毒性下限参数，是在急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性实验中观察最低有害作用或最大无有害作用得到的剂量参数。

致死剂量或浓度1、绝对致死剂量(LD100)或浓度(LC100)系指外源性化学物引起受试实验动物全部死亡所需的最低剂量或浓度。由于不同个体对外源性化学物的耐受性存在差异，个别个体耐受性过高而使LD100或LC100明显增加。因此，表示一种外源性化学物毒性高低或对不同外源性化学物的毒性进行比较时，一般采用受试实验动物个体差异影响相对较小，剂量一效应关系较敏锐，重现性较好的LD50或LC50，而不采用LD100或LC100。

2、半数致死剂量(LD50)或浓度(LC50)系指外源性化学物引起一半受试实验动物死亡所需的剂量或浓度。常用来表示急性毒性的大小。

3、最小致死剂量(MLD、LD01)或浓度(MLC、LC01)系指外源性化学物引起受试实验动物中个别动物死亡的最小剂量或浓度。

4、最大非致死剂量(MTD、LD0)或浓度(LC0)系指外源性化学物不引起受试实验动物死亡的最大剂量或浓度。

5、致死剂量或致死浓度(LD或LC) 系指外源性化学物对实验动物引起死亡的剂量或浓度，在LD01与LD100或LC01与LC100之间。

阈值阈值(threshold)为一种物质使机体开始发生效应的剂量或浓度，即低于该值时不发生，而达到阈值时效应将发生。一种物质对某种效应(有害作用和非有害作用)均可分别有一个阈值，易感性不同的个体对某种效应也可有不同的阈值，同一个体对某种效应的阈值也可随机体的病理生理情况而变化。目前，毒理学关注阈值(threshold of toxicological concern，TTC)方法已成为化学物质安全性评价的有效工具，即当人体暴露剂量低于化学物质的毒理学关注阈值时，该化学物质对人体健康造成负面影响的可能性很低，但遗传毒性致癌物和致突变物的剂量一效应关系中是否存在阈值尚无定论，一般认为无阈值。

观察到有害作用的最低水平观察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effecl level，LOAEL)是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，外源性化学物引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度。LOAEL是通过实验和观察得到的，是有害作用，应具有统计学意义和生物学意义。

未观察到有害作用水平未观察到有害作用水平(no observed adverse effect level，NOAEL)是在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，外源性化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。在具体实验过程中，比NOAEL高一个剂量组的是LOAEL，而且应用不同物种的动物、暴露时间、染毒方法和观察指标，可以得出不同的NOAEL和LOAEL。此外，急性、亚急性、亚慢性和慢性毒性试验均可分别得到各自的NOAEL和LOAEL，有害效应阈值应在NOAEL和LOAEL之间。因此，在分析NOAEL和LOAEL数据时应说明实验具体条件(动物种类、染毒途径、毒性效应和研究期限等)，同时也应说明有害作用的严重程度。

安全限值安全限值(safety limit)是指为保护人群健康，对于与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学、生物)所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，暴露低于此浓度和时间，不会观察到任何直接和(或)间接的有害作用。NOAEL和LOAEL是制定安全限值的重要依据(图1)，安全限值可以是每天容许摄入量、可耐受摄人量、参考剂量、参考浓度和最高容许剂量。但对无阈值的外源性化学物(遗传毒性致癌物和致突变物)是不能应用安全限值的，因为应用该类物质在零以上的任何剂量，都存在着某种程度的危险，此时可应用实际安全剂量(vitural safety dose，VSD)的概念。实际安全剂量是指低于此剂量时，致癌物能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额发生低于1人。

毒作用带毒作用带(toxic effect zone)是表示化学物质毒作用特点的参数，包括急性毒性作用带和慢性毒性作用带。

1、急性毒作用带(acute toxic effect zone，Zac) 为半数致死量与急性阈剂量的比值，即Zac=LD50/limit(ac)。此值越大，说明药物产生轻微损害到发生急性死亡的剂量范围就越大，该药引起死亡的危险性就越小；反之，比值越小，则引起死亡的危险性就越大。

2、慢性毒作用带(chronic toxic effect zone，Zch) 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，即Zch=limit(ac)/limit(ch)。此值越大，说明急性阈剂量与慢性阈剂量之间的剂量范围大，由轻微的、易被忽视的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间剂量范围宽，引起慢性中毒的危险性就越大；反之，比值越小，说明发生慢性中毒的危险性越小。

效价强度和效能在剂量一效应关系研究中，为了比较两种或多种外源性化学物的毒性作用，可通过比较效价强度和效能来实现。效价强度(potency)是表示外源性化学物达到一定效应时所需的剂量，反映外源性化学物与受体的亲和力，可表明两种或多种外源性化学物产生相等效应(一般采用最大效应50%)时剂量的差别，所需剂量越小，效价强度越高。效能(efficiency)是指随外源性化学物剂量或浓度的增加，效应相应增加直至达到最大效应(Emax)，反映外源性化学物的内在活性，可表明两种或多种外源性化学物效应的差别，以最大效应代表效能的高低。

如图2所示，表示四种不同外源性化学物的效价强度和效能的比较，由图中可见，效能为a>b，c=d，效价强度为a=b，c>d。

治疗指数和安全范围治疗指数(therapeutic index，TI)是指半数致死量(LD50)和半数有效量(ED50)的比值，为药物安全性指标，治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物安全。但以治疗指数来评价药物安全性，并不完全可靠，如图2中，B药的ED和LD两条曲线首尾有重叠，即该药物的有效剂量和致死剂量之间有重叠。此时，可用安全范围(margin of safety，MOS)来表示药物安全性，即1%致死量(LD01)与99%有效量(ED99)的比值，该数值表明了最小致死量和最大有效量之间的距离，比值越大越安全1。

食品中有害物质的风险管理风险管理(risk management)是以危险度评估结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行代价/得益(cost/benefit)分析，确定可接受的危险度，制定有效的法规条例和管理措施。这些措施包括制定和执行特定化学毒物的使用及管理规定和卫生标准，对生活和生产环境进行监测，对接触人群进行观察监护，以及危害发生的应急预防和处置措施，以达到保证人体安全的目的。

需要指出的是，在制定措施的时候，既要尊重科学，本着科学、严谨、实事求是的态度，又要密切结合国情，充分考虑社会各方面的承受能力，把风险控制在一个合理的水平上。如国际上对致癌物的风险管理多采用“社会可接受危险度(acceptable risk)”的概念来制定相应的实际安全剂量(VSD，virtual safe dose)，而不是一味地追求“零”危险度。

在危险度管理过程中经常进行危险一效益分析，每一个减少危险度的措施都会伴随有经费的增加，必须考虑用增加经费或影响其他方面来求得“过度安全”是否值得。例如，虽然有些化学物对人体可能造成一定的危害，但它们是工业生产和人民生活中必不可少的，没有相应更好的替代物质，在利弊分析基础上，可以容许在严格控制和管理条件下，把损害限制到最小水平下可以使用。对人类危害大的，又可被替代的化学物，坚决禁止使用。

危险度评定是对有毒化学品进行卫生管理的主要依据。在管理毒理学实际工作中，经常需要做出政策性的决定，而政策的决定主要根据危险度进行利弊权衡分析。例如，一种农药的生产使用，其有利方面是可以杀灭某些病虫害，使农作物增产；在弊的方面可由于农药的使用造成对环境的污染，引起中毒或使有关人群发病率增加。对某项政策的决定，必须权衡利弊，综合考虑工农业生产需要、环境质量的保护和人民健康的保障等经济效益、社会效益以及卫生效益全面分析考虑，或利多弊少或利少弊多。如果使用一种农药可使农作物大量增产，虽有一定危险度，但不过高，即可认为利大于弊；反之，一种农药虽有杀虫效果，但不甚明显，危险度又较高，又有其他农药可以代替，则为弊大于利，据此可以决定取舍。但在实际工作中还有许多较为复杂的问题，故利和弊的权衡较为复杂，存在一定难度，并非都是如此简单明确。

外来化合物的危险度评定还可为有关卫生标准的制定提供主要依据。例如，某种外来化合物在空气、水、食物中最高容许量等。通过危险度的评定还可以对环境保护和环境污染治理效果进行比较评定2。

风险管理是自然科学和社会科学的交叉学科，需要毒理学工作者、医药卫生工作者以及卫生行政管理、环境保护、工农业生产、工程技术和法律、经济学等多方面专业技术人员共同参与，根据毒理学试验和危险度评估所提供的科学研究结果进行认真论证，充分权衡利弊，在此基础上决定取舍并制定政策。由于该研究领域才刚刚兴起，在理论、方法和实际操作方面还有待发展和完善。危害分析、限量标准制定和风险管理的关系概括如图3。