[科普中国]-基准剂量参数估计

基准剂量参数估计

基准剂量模型参数估计主要是指这样的一个过程，在用剂量——反应模型拟合实验数据时，首先粗略估计参数的初始值，然后从初始值出发，通过反复拟合不断搜索较优参数值，直到模型参数取得“认为的”最优值为止。该过程涉及两个主要概念，一个是参数初始值粗略计算，另外一个是参数最优估计。基准剂量分析在此基础上估计基准剂量值，以及基准剂量下限值。

参数初始值计算在数值分析软件的开发中，一般把参数初始值的计算分为三种情况。第一种情况是模型形式很复杂、不易化简计算，而且没有人为的经验可以借鉴，在这种情况下一般由计算机系统进行随机赋值，或者人为地猜测指定。从这样的初始值出发不断搜索计算，可以预想到时间的漫长以及不确定性，这样的求取参数初始值方法一般不作为软件的主要计算方法，有时作为计算的一种辅助办法在软件设置中供选择使用。第二种情况是模型形式较复杂，里然不能通过化简求解，但是可以借助实验数据进行粗略计算，比如从实验数据中选取最大反应数据，最小反应数据，平均反应值等，将这些值带入剂量——反应模型，通过解方程组或线性回归等数学方法求得计算结果。第三种情况是对一般常用的主要数学模型，其模型形式相对简单，属于线性的，或者可以化简为线性的，比如带有指数的，可以对模型公式取对数转换成线性模型，然后用线性回归方法求解。第三种方法是目前常见的参数初始值计算方法。

参数最优估计参数估计也称为参数推断，是统计学中的一项重要统计推断。参数估计方法分为点估计和区间估计两类，点估计是指由样本观察值计算模型参数的估计值，到今天为止形成很多方法，包括最容易计算的矩估计，最常用最经典的极大似然估计，通过使均方误差最小的最小二乘法，还有1958年由图基提出的适用于有偏样木或存在异常值等情况的“刀切法”以及适用于多数概率分布的稳健估计，假设参数具有先验分布的贝叶斯估计等。区间估计是估计参数的一个可信区间，主要方法有枢轴法、自助法和贝叶斯法等。

极大似然估计法，其基本思想是如果能找到这样的参数，参数使得出现己有实验样本的概率是最大的，那么就理所当然的认为这样的参数就是最好的，将这些值做为真实值的估计。极大似然估计法由统计学家和遗传学家在1912年最开始使用，如果假设模型正确，使用极大似然估计法推断参数是最优的。使用极大似然估计，首先要定义似然函数，但有时候似然函数存在，有时候不存在，或者可能还不唯一。在基准剂量反应模型巾，适用于二分数据的反应模型般认为是服从二项分布的，适用于连续数据的反应模型是服从正太分布的，有时也可以是对数正太分布，因此，都存在对应的似然函数1。

基准剂量法近年来，随着生物医学统计的进展和计算机的普及和应用，毒理学界提出了一种新的确定参考剂量（Reference Dose,RfD）的方法—基准剂量（Bench mark Dose,BMD）法。最新的BMD法被认为是更准确定量的方法，是RfD计算的一个突破。目前基准剂量法已经被引入到定量危险度评价中，该方法可弥补未观察到不良效应水平（No Observed Adverse Effect Level,NOAEL）的不足。传统的危险度定量评价主要通过确定NOAEL，然后用不确定系数（Uncertainty Factor,UF）估计人与动物差异而得到RfD，即人类对不良效应无明显危险的接触水平。这种方法延用至今，但它有明显的局限性，首先NOAEL只强调没有观察到有害作用的剂量，实际上NOAEL只是实验剂量之一，其次NOAEL忽视了剂量-反应曲线的整体，而且NOAEL不能确定一定剂量尤其是高于RfD所发生的风险。

基准剂量法是由美国Crump1984年最先提出的，他认为传统制定RfD的方法，虽然被使用了许多年，但对于其中无作用剂量水平（NOEL）的界定并没有总的指导方针或者规则，特别是当对照组发生自然损害时NOEL的制定更加不确定。于是他提出了一种新的制定RfD的方法—BMD法，基准剂量法被定义为使化学毒物有害效应的反应率升高到某一特定水平所需要的剂量，某一特定水平通常为1%～10%。BMD的提出引起了美国国家环境保护署（EPA）和食品与药品管理局（FDA）一些科学家的关注，将大量历史资料进行了运算验证。1992年及1993年美国毒理学年会对基准剂量法法极为重视，召集专题小会深入讨论。

基准剂量法发展1995年EPA在基准剂量法专题讨论会上正式定义基准剂量法为某种物质引起机体不良效应特定发生率（相对于人群背景发生率）变化的水平，为此以BMD的95%可信区间下限（Lower Confidence Limit of the Bench mark Dose，BMDL）代替NOAEL或最小损害作用剂量（Lowest Observe Adverse Effect Level，LOAEL）。用剂量——反应曲线的上限计算基准剂量的可信区间的下限，即基准剂量可信下限值（Bench mark dose limit,BMDL）。与会者普遍赞同对于所有非致癌因素的分类资料应使用基准剂量法，尤其是发育毒性研究。此次会议明确了基准剂量法代替NOAEL的可行性和实用性，使基准剂量法得以很快推广。

基准剂量法提出至今已在发育毒性研究、神经毒性研究和内分泌系统研究上得到了广泛的应用。EPA建议将基准剂量法这一方法应用到生殖毒性研究中，并发行了使用指导方针手册，并于2000年开发了基准剂量法计算机软件和基准剂量法应用指南，统一了基准剂量法的使用方法，便于推广和应用2。

由于基准剂量方法在制定非致癌物可接受的人类接触水平时比传统方法更合理，EPA和美国工业卫生联合会（ACGIH）正在考虑采用基准剂量法确定RfD和空气参考浓度（RfC）