[科普中国]-剂量-反应评估-

剂量-反应评估

剂量-反应评估是环境健康风险评估“四步法”中继危害识别之后的第二个步骤，通过剂量-反应评估为风险特征提供相应的毒理学数据。美国国家环保局（U.S.Environmental Protection Agency，USEPA）的人群健康风险评估四步法模型将剂量-反应评估（dose-response-assessment）定义为“描述在某一化学物质一定的暴露剂量与暴露条件下，不良健康效应产生的可能性与严重程度”。剂量-反应评估为评估健康风险提供转换暴露信息的数学基础。

环境健康风险评估中，剂量-反应评估的任务包括由动物实验或人群研究的数据评估化学物质暴露与健康效应间所存在的定量关系，以及用某种化学物质剂量-反应量化数据预测其受暴露后的效应。剂量-反应评估的依据为可能产生严重效应或导致严重效应开始发生的前驱效应的最低剂量；其潜在的假设为，如果此最低剂量不会产生上述的严重效应或前驱效应，则其他的效应也不应该发生1。

剂量-反应评估的影响因素剂量-反应评估的影响因素包括暴露强度、暴露者年龄及其他所有影响健康的混杂因素。在进行危害认定时，常缺乏人群的剂量-反应关系数据，且可用数据往往只包括剂量-反应关系的暴露剂量的部分可能范围。因此，需要使用一些外推法将剂量外推到比现有科学研究剂量更低的水平。动物实验研究也可用于补充剂量-反应关系数据的不足。使用实验动物进行的研究可以在研究设计阶段对实验动物的数量、组成结构（年龄、性别、种类）、暴露剂量以及效应的度量等进行控制。因为对实验条件有着较好的控制，动物实验的统计结果往往相对于那些未能很好地控制混杂因素的观察性研究更有意义。但是，动物实验研究的剂量总是比人类实际暴露高很多，所以必须外推到较低的剂量；并且为了预测人类的剂量-反应关系，动物实验研究必须进行物种外推。所谓的阈值指某种化学物质开始产生毒效应的剂量，低于阈值时效应不发生，超过阈值时效应将发生。

阈值阈值即引起严重效应或是前驱效应的最低剂量。阈值常用未观察到有害作用的最高剂量（no-observed-adverse-effect-level，NOAEL）和观察到有害作用的最低剂量（lowest-observed-adverse-effect-level，LOAEL）进行推算。NOAEL指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，某种化学物质不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度；LOAEL指在规定的暴露条件下，通过实验和观察，某种化学物质引起机体损害的最低剂量或浓度。阈值主要应用于非线性剂量-反应评估，评估非致癌化学物质的健康危害风险。即使仅有微量的暴露，致癌性化学物质也会对可能人或动物产生有害效应，且效应与剂量成正比，这样的剂量则没有上述的阈值，必须使用线性剂量-反应评估的方法进行健康效应风险评估2。

影响剂量-反应关系的因素包括危害性化学物质的物理化学特性、效应的种类（癌症、疾病、死亡等）、实验或调查的研究对象（人或动物）等。此外暴露途径也是影响因素，不同暴露途径产生的效应可能存在差别。进入生物体内的内在剂量以及暴露浓度与靶器官实际暴露剂量的关系也是需要考虑的因素。毒理学使用毒物动力学对毒物进入体内后的吸收、分布、代谢与排泄进行研究；基于生理学的药物动力学模式（physiological based pharmaco kinetics，PBPK）则可对靶器官剂量进行定量预测。

毒理学中，广义的剂量-反应关系定量研究通常可分为两类：（1）暴露于某一环境物质的剂量与个体的某种反应强度之间的关系，又称为剂量-效应关系；（2）某种化学物质的暴露引起某种反应的个体在暴露群体中所占的比例（可用百分数表示）。在风险评估的四步法中的剂量-反应关系主要指的是后者。

剂量-反应关系评估方法剂量-反应关系评估有两个步骤。第一步是对所有的数据进行可用性评价，以便于确定现有的研究数据所涉及的剂量是否满足剂量-反应关系评估所需的剂量范围。但是，这个观察范围可能并没有包括充足的数据来鉴别出对人群没有任何不良反应的剂量值。剂量-反应关系一般是在流行病学调查和动物实验资料的基础上估算出来的。人群流行病学调查资料因不存在研究对象与人类种属方面的差异，所以为首选资料。在缺乏人群流行病学调查资料的情况下，也可以用动物实验资料进行外推。第二步是使用现有研究或者从毒理数据库检索得到的毒理学数据，通过一定的方法，计算出相应的剂量-反应关系指标。根据化学物质是否有阈值，暴露途径的不同，以及暴露时间的长短，计算方法也有所差别。

剂量-反应关系计算的基本理论剂量-反应关系评估的第一步，评估现有研究数据和相关信息，即明确化学物质对器官、组织、细胞或分子的作用，从作用开始到发生病理的改变，最终发展到不良反应，如癌症的形成。化学物质的不同作用方式决定了第二步外推的本质是非线性还是线性的剂量-反应关系评估。

判定化学物质的作用类型

剂量-反应关系评估的第一步是为了解人类已获取某种化学物质毒性的实验数据中的剂量-反应关系。根据评估的目的不同，可分为对不同危害性化学物质的暴露造成的不同特定效应的定性评估及定量评估。以实验数据或流行病学数据作为基础，判别物质是否有具有阈值效应。有阈值化学物质（thresholdcompounds）是指已知或假设人（或动物）暴露低于一定的剂量时，不发生有害效应的化学物质，包括非致癌物和非遗传毒性的致癌物。无阈值化学物质（non-thresholdcompounds）是指遗传毒性的致癌物，是已知或假设其作用是无阈值的，即大于零的所有剂量都可以诱导出致癌效应的化学物质。如为有阈值化学物质，则推估参考剂量或参考浓度（referencedose,RfD;referenceconcentration,RfC）；如为无阈值化学物质，则需查询斜率因子（slopefactor，SF）或吸入途径单位风险因子（inhalationunitriskfactor，IUR）。在执行评估的过程中，USEPA视几乎每一种非致癌物都具有产生不良健康效应的阈值，属于有阈值化学物质，几乎每一种致癌物都没有这样的阈值，属于无阈值化学物质。

非线性剂量-反应关系评估非线性剂量-反应关系评估通常用于危害性化学物质产生的不良健康效应具有阈值的情况下。暴露剂量范围在0到某一限制（阈值）之内时，靶器官会对有阈值化学物质耐受，从而观察不到不良反应；暴露剂量超过阈值后，不良反应（或前驱反应）开始出现。人群中存在敏感者，其发生不良反应的阈值是最低的，因此，敏感人群更应该受到关注。如果“作用方式”信息提示毒物具有阈值，即低于某一暴露剂量不会发生不良反应，则评估的类型属于非线性剂量-反应关系评估。“非线性”在这里是狭义的，而非它在数学领域中的定义；非线性评估中的剂量-反应关系在暴露剂量为0时，斜率为0，不同暴露剂量下斜率发生相应的变化。

在非线性剂量-反应关系评估中，NOAEL指的是无论在统计学意义上还是生物学意义上，暴露组的健康效应均与对照组无明显不同的最高剂量。但动物实验中NOAEL的观察有一定的难度，因此常采用在暴露组观察到的LOAEL替代NOAEL。由于一般人群多属低暴露，不能直接使用动物实验或流行病学研究的结果来评估其致癌效应。阈值是由NOAEL、LOAEL等考虑了不确定因子（uncertaintyfactors，UFs）后推理得出的。UFs是为求得RfD/RfC，说明关键研究（其研究结果用于推算RfD/RfC）的可信性、物种间外推、个体间变异、全部资料的充分性和毒性性质的各个因子的乘积。UFs包括从动物外推至人的种属差异，通常乘以10；UFs还包括人群中的敏感性差异，因此一般还需再乘以10；最终UFs需要乘以100。如果是使用LOAEL代替NOAEL，则UFs还需要再乘以10；在缺乏主要毒理学数据的情况下，可能还需要增加UFs。当关键研究中定性评估存在额外不确定性，以及在所有数据库中对某一化学物质无明确的UFs时，也会使用修正因子（modifyingfactor，MF）。MF的值在0~10之间，其默认值为13。

当已确定某种化学物质有阈值，使用非线性剂量-反应关系方法进行评估后，还需要确定此种化学物质的暴露途径（吸入、经口摄入、皮肤接触），不同途径的毒理学过程、计算指标与外推方法有所不同。

线性剂量-反应关系评估若危害性化学物质的“作用方式”信息提示其毒性没有阈值，则以线性剂量-反应进行评估。在线性剂量-反应关系评估中，理论上在没有暴露的情况下，不会产生不良反应。但是只要有此种化学物质的暴露，不论剂量多少都会有不良反应产生。癌症风险的评估一般属于此类范畴。在没有足够的“作用方式”信息时，如果是致癌物，则使用线性外推法作为剂量-反应关系评估的折衷方法。线性剂量-反应关系评估过程中不使用UFs进行外推。线性剂量-反应关系评估的图形可以表示为，从观测值描点到原点（剂量与反应均为0的点）做直线。在使用模型模拟了剂量-反应数据后，得出基于终生暴露的该化学物质的SF；在暴露途径为吸入时，类似于SF，使用IUR表示。SF是定量表征剂量-反应关系的毒理学参数，即斜率。SF基于终生的暴露而得出，常用单位为[mg/（kg·d）]-1。SF的含义为在某种预测的速率下，随着暴露于化学物质量的增加，肿瘤发病风险增加的可能性。