[科普中国]-喂养繁殖试验

试验方法

喂养繁殖毒性试验选用18～22 g昆明种小白鼠,随机分为4组,每组30只(雌性20只,雄性10只),设3个剂量组和1个阴性对照组,试验组药物与饲料的比例分别为1%、2%和3%,掺入饲料中连续喂养90 d。90 d之后按雌雄2∶1比例进行交配,使母鼠自然分娩。分娩后分别记录每窝存活的仔鼠数和死亡仔鼠数。于产后第5天和第21天分别记录每窝仔鼠的存活数和死亡数,并称量仔鼠的体重。计算受孕率、妊娠率、出生存活率和哺育存活率。喂养期间,对F1代小白鼠定期捕杀,进行红细胞计数、白细胞计数和血红蛋白等血液学指标测定和ALT、AST等生化指标测定。捕杀的小白鼠全部进行肉眼病理学检查,并取出主要脏器进行称重,计算脏器系数,同时对脏器进行组织学检查1。

应用哇赛多为新一代奎尔林类抗菌促生长剂,为评价其生硫毒性,进行了两代喂养繁殖与致畸试验。

方法:SPF级wsitar大鼠雌性100只,雄性75只。随机分为5组,梅组雌性20只,雄性巧只。设哇赛多试验组,剂量为50,巧。,2500mg’叮,饲料;药物对照哇乙醇组,剂量为150mgkg一’饲料;空白对照组,饲以不添加药物的饲料。各组均连续饲喂90天后,进行交配。一半孕鼠用于畸胎检查,另一半自然分娩,产生子代。断奶后处死,进行系统病理剖检。母鼠再次交配产生Flb。F,b断奶后处死F0,进行系统病理剖检并取其生殖器官进行病理组织学检查。Flb各组分别选留雌性28只,雄性巧只,分别饲喂与亲代相同的饲料。饲喂30天时每组随机抽取雌雄各5只,扑杀,进行血常规、血清生化指标测定,计算脏体比,并进行系统病理剖检。余下Flb大鼠饲喂90天后进行交配。112孕鼠用于畸胎检查,另12/自然分娩,产生FZa。FZ。断奶后处死全部大鼠,进行系统病理剖检。结果:哇赛多对孕鼠的健康状况,行为无明显不良影响,病理剖检未见明显的病变。病理组织学观查:哇赛多剂量为2500m.g塔’饲料时引起Flb喂养30天扑杀大鼠肝细胞和肾近曲小管上皮细胞肿胀、变性;哇乙醇150mgkg一’饲料组也出现相近的结果;未见大鼠生殖器官受到损伤。与空白对照组比较,体重:哇赛多2500mgk-g,饲料组:雌雄F0体重在13周的喂养期内均自第3周开始显著降低:雌性Flb在断奶后第2,5,11周显著降低;雄Flb在断奶后第1,2,4周显著降低,在第8周显著升高。其他各剂量组大鼠体重没有受到试药的明显影响。饲料利用率:雄性F0各剂量组均有所提高,雌性F0各组无显著差异;Flb各剂量组未出现明显的变化趋势。畸胎和繁殖指标检查:哇赛多2500mgk-g’饲料组:第1代致畸试验胎鼠体重、体长、尾长和窝重显著降低,吸收胎数显著升高;第2代致畸试验孕鼠体重、窝重和活胎数显著降低,吸收胎数显著升高;Fla,Flb和FZ。出生活胎数显著降低;几出生后21天体重显著降低。哇赛多150mgkg一,饲料组:Flb出生后5天体重和21天体重显著升高。哇赛多somgk-g’饲料组:Flb出生后21天体重显著升高。各组均未出现明显的与药物相关的外观和内脏畸形。喳赛多2500mg吨一’饲料组凡。多肋变异显著增加:哇乙醇150mgkg一’饲料组FZ。多肋变异也明显增加,但差异不显著。除此之外未发现明显的骨骼畸形。结论:哇赛多在剂量为2500mg地一,饲料(临床剂量的50倍)时对大鼠胚胎发育、生长发育和生殖机能有轻度抑制作用,无明显的繁殖毒性和致畸性。哇赛多的安全性较高。并初步判定同等剂量下喳乙醇对大鼠生殖发育的不良影响高于哇赛多。喳赛多对大鼠生殖发育毒性的NoAEL为150mgkg一,饲料,相当于15mgk-g,体重2。