[科普中国]-药品有效性评价

药品有效性的评价主要遵循循证医学的方法，最终的评价成果汇总成卫生技术评估的有效性评价部分，作为制定药物政策、医疗保险政策、购入新药、药品选择、药品研发和上市的依据1。

一、简介

在药物开发的过程中，药物的有效性评价是决定药物最终能否上市的关键之一。药物有效性研究包括了动物试验中的药效学研究和人体临床试验中的有效性研究。对于药物研发来说，动物药效学试验是人体试验的基础，因为如果一个化合物要作为药物用于人类，必须要有一定的动物研究的结果，再用于人体研究，才符合伦理学的原则。因此动物研究的目的就是为保证化合物初次用于人体的安全有效性，动物试验应显示主要的药效作用和毒性以及药代动力学特性，人们需要根据动物试验的结果为临床试验推荐适应症、计算进入人体试验的安全剂量。而只有通过人体临床试验证明药物的安全有效性后，药物才能最终获得上市，广泛应用。

二、存在问题

1.对新药研究开发过程和系统性的认识：新药的开发和评价是一个伴随新药开发全过程的表现为不同阶段性（临床前、临床开发阶段）。与各专业相互关联性的系统工程。但国内新药研发者的认识程度远远不够，仅仅停留在完成作业的思维层次。

2.国内新药开发企业：有效性综合性研究和评价存在的问题（只见树木不见树林，重单个研究轻整体策划一不重视非临床和临床药效的相互呼应）。

在临床有效性研究中，也存在着没有正确的试验目的，研究方案设计不够完善，使得最后的试验结果不能对一些关键的问题做出回答；试验中不能严格按方案内容执行，使试验结果无法评价；试验结果分析不够全面等问题。

三、基本原则

**（一）动物试验有效性研究的基本原则（非临床药效学试验的基本原则）**2：

1.遵循具体问题具体分析的原则（针对不同药品的不同特点）

2.应结合立题依据和临床适应症情况来进行实验设计

3.应对试验结果的有效性提示意义的大小进行综合判断

（二）人体临床试验有效性研究的基本原则2：

1.试验目的明确

2.有统计学专家参与对临床研究的计划、设计、实行、分析的帮助

3.随机

4.盲法

5.对照

6.多中心

7.执行GCP

四、具体内容

（一）动物药效学试验

根据药物的分类及药理作用的特点，通过合适的体外、体内模型，反映药物的主要药效作用和作用机理，为新药开发提供立题依据，为临床研究提供有效性支持。

与药效学相关的临床前药代动力学研究，其目的在于揭示新药在动物体内的动态变化规律，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。临床前药代动力学研究也是支持立题依据的重要内容，药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况与药物的实际疗效及安全性密切相关，因此进行临床前药代动力学研究时不能孤立于药效学和毒理研究之外，从试验设计到结果评价都要与之紧密结合，充分发挥桥接作用。其意义在于：
1.解释动物毒性研究结果，帮助完善毒理研究的设计。

2.解释药效学研究结果，提示药物相互作用可能性的信息。

3.提供药效和毒性反应种属差异的药代动力学原因。

4.为给药途径和剂型等改变提供安全性、有效性与剂量相关性的依据。

5.为临床研究（I期药代）提供参考。

（二）人体临床试验

药物开发理论上是一个有逻辑、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。因此各期临床研究的目的是不尽相同的。

1.I期临床试验

I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

目的：I期临床中耐受性试验目的是对新药的人体初步安全性进行评价，是评价人体对药物的耐受性、了解药物动力学及药效学分类、药物代谢和药物相互作用的研究、评估药物活性。内容：为达到以上目的，就需要进行剂量——耐受性研究（即初试剂量和耐受性评估），单剂量、多剂量的药物动力学和/或药效学研究，药物相互作用研究。

2.Ⅱ期临床试验

试验目的：Ⅱ期临床试验是治疗作用初步评价阶段。其目的是探索药物治疗作用、初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。目的是确定试验样品是否安全有效；与对照组比较有多大治疗价值；通过试验确定适应症；找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等；对本品有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法。Ⅱ期临床研究应分为两个阶段。第一阶段的研究应采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量——效应关系，也就是剂量探索的研究；第二阶段研究采用公认的平行剂量——效应设计，从而确定药物对可疑适应症的剂量——效应关系。

3.Ⅲ期临床试验

Ⅲ期临床是治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。所以应进行良好的对照研究以确证疗效，试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。对于预计长期服用的药物，药物的长期暴露试验通常在Ⅲ期进行。同时Ⅲ期临床研究为完成药物的使用说明书提供了最后一份所需要的信息。

4.Ⅳ期临床试验

Ⅳ期临床试验是新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。

它是在药物获准上市后进行的研究，它只涉及许可的适应症，往往对药物的优化使用有重要作用。f司时也是考察在广泛使用条件下的疗效和不良反应。研究可能采取多种形式，但都应有科学合理的目的，通常包括：附加的药物问相互作用的研究、剂量——效应关系或安全性研究和支持药物用于许可适应症的研究，例如：死亡率/发病率的研究，流行病学研究。

生物等效性研究

在I期或Ⅲ期临床试验的后期，如果药物的处方或生产工艺发生了显著的改变，那么就需要与前期临床研究用的样品进行生物等效性研究，以表明其有效性

5.其他

如为回答药学方面有关晶型的问题而设计的试验：试验的结果应能说明晶型对有效性的影响。

五、相关要求

（一）动物试验

结合临床疾病及治疗的实际，合理选择试验模型和方法，并根据药物的分类及药理作用的特点进行设计。

1.应尽量采用多个模型、多种方法来体现和相互印证其有效性，实验模型应尽可能反映临床药效作用的本质。

2.要追踪并根据国内实际，采用国内外最能反映临床有效性的模型和方法，以提高临床（有效性）开发的成功性。

3.检测指标应能客观反映临床药效作用的本质。

4.应尽量选择拟推荐临床应用的给药途径。

5.应合理设计剂量，以尽量反映药物的量效和时效关系。

6.空白对照和阳性药物对照的合理设置对于结果评价具有重要意义。

7.体内、体外试验的关系：体内、体外试验相结合，一般以体内研究为主。体外试验通常可反映药物对病原的直接作用，一般较易进行，是药物筛选的重要工具，但只有整体动物才有可能反映出人类疾病和生理反应的复杂性。

8.机理研究与药效学试验的关系：相辅相成，共同作为有效性的依据。若药物的作用机理研究得非常明确，即使因客观因素的限制药效学试验不能做得很完善也可说明一定问题；若药物的作用机理不明确，则应提供充分的体外、体内试验数据来支持有效性。

9.对于复方药物，应通过试验数据充分说明复方组成的依据及其合理性，明确各组分在药效作用上的相互关系。

10.应结合药代和毒理研究结果进行非临床有效性和安全性的综合评价。

11.阶段性：根据药物的具体情况，在有效性有充分提示的前提下，机理研究也可在圩缶床期间进行。

（二）人体临床试验

由于药物临床试验的结果是会受到偏倚、系统误差（偶然性）、研究中心特异性等影响，因此在研究过程中应有一些基本的、整体考虑。

1.有明确的试验目的，在方案设计阶段提前列出需临床试验需要回答的问题，临床试验的目标应该是抽提出在特定人群中药物反应的推论。试验设计及试验方法（分组方法）：有统计学专家参与对临床研究的计划、设计、实行、分析的帮助，在方案设计阶段提前列出具临床试验需要回答的问题。

（适当、充足：方法学、方案的执行、结果的分析）

2.严格执行方案，任何修改都必须说明；

3.受试者的选择标准；

4.样本大小的决定；

5.对照药的选择；

6.足够的疗程；

7.剂量的考虑

8.疗效观察指标应用可行、适宜的客观的观察方法，严格地确定反应的变量，包括观察和量化（定量）的方法。

（三）在对药物临床有效性研究资料的审评中应关注的问题：

1.研究设计的整体考虑（假设、缺乏对照数据、实验室检测的不足）；

2.关键数据的分析、所提供研究的选择；

3.终点的选择（包括等级量表）、终点测量的合法性；

4.对照药的选择；

5.人群的选择（儿童或不符合要求的患者）；

6.入选的患者过少；

7.疗程不够长；

8.缺乏长期随访的数据；

9.临床研究数据的合法性（主要方案的违背或其他GCP问题）；

10.与临床疗效相关的剂量方案确定；

11.缺乏与临床疗效相关的特异的相互作用的研究（包括合并用药治疗和中和抗体）；

12.观察到的与适应症相关的临床有效性大小的关系问题：边缘/无临床相关疗效（包括疗效的持续时间、）与临床疗效不一致、对临床有效性的其他关注问题（药效学腐代动力学与现有治疗比较的治疗学定位）。