[科普中国]-肾素抑制剂

肾素是 RAS链起始的特异性限速酶 ， 它的作用底物是血管紧张素原 (angiotensinogen， AngG)， 作用有高度特异性， 肾素裂解血肾素抑制剂肾素是作用于RAS的第1个限速步骤，AGT是其唯一的底物，故抑制肾素活性从而可抑制整个RAS的功能。肾素抑制剂肾素是作用于RAS的第1个限速步骤，AGT是其唯一的底物，故抑制肾素活性从而可抑制整个RAS的功能。

1肾素抑制剂研究现状与进展1.1****第一代肾素抑制剂

第一代肾素抑制剂是拟肽类和肽类。早期以肾素为靶点研究的药物属于特异性抗肾素抗体，该类药物降压效果与ACEI相似，但因其具有抗原性， 不能口服， 临床应用受到限制。在后来的研究中发现，肾素的酶解作用只与血管紧张素原的 N端氨基酸有关，科研人员根据这一原理合成了一些肽类肾素抑制剂，雷米克林 (remikiren)是其中之一，该类肾素抑制剂在动物实验中 (静脉注射)显示出了剂量依赖性抑制血浆肾素活性和降低血压的作用，但在一个为期 8 d的临床试验中，高血压患者口服雷米克林后，其血压降低值并没有统计学意义。而且研究显示 ，该类药物相对分子质量大，口服时不易被肠道吸收 ，进入体内首过消除作用明显，口服生物利用度不高， 且消除半衰期较短， 合成费用较高，这使得临床应用价值受到限制[1]。研究人员在以上药物的研究基础上，利用结构-活性关系，在肽链上进行了更多的非氨基酸取代，得到一些线状和环状的拟肽类， 但药动学特性不是很理想。也有研究者曾经尝试用环糊精包合药物制成微囊状，期望可以改善药动学特性， 提高药效，但结果也不令人满意。

1.2****第二代肾素抑制剂

第二代肾素抑制剂是非肽类，研究人员利用了基于结构设计的理论，应用结晶学和分子模拟的方法，使化合物活性和药动学特性得到很大改善。由诺华公司与瑞士Speedel公司共同研发的阿利吉仑(SPP100)是第一个被批准上市的非肽类小分子肾素抑制剂，与之前的肽类肾素抑制剂相比，阿利吉仑没有了以前肾素抑制剂分子中延伸的肽样主链，并具有自己的游离碱基。

2 代表药物阿利吉仑阿利吉仑(aliskiren)是一种可口服、非蛋白、低分子量的肾素抑制剂，迄今是进展到临床试验 Ⅲ期的肾素抑制剂。阿利吉仑提供了一个新的抑制 RAAS 方法。是一种口服吸收好、半衰期长的肾素抑制剂。可降低血压，有很好的耐受性，不良反应与安慰剂和ARB 相当。能与导致反应性血浆肾素活性增加的利尿药、ACEI 或ARB 联合用药展现了协同作用[2]。

2.1****药代动力学

灵长类动物单次口服 10 mg·kg-1阿利吉仑后 1-2 h达峰值，平均半衰期为2.3 h， 生物利用度 16%;健康志愿者口服阿利吉仑40-1800 mg·d-1，血浆浓度呈剂量依赖性增加，峰浓度在2-4 h后出现，血浆半衰期平均为23-36 h，平均血浆清除率为 9 L·h-1，用药后5-8 d达到血浆稳态血药浓度，稳态时的表观分布容积为135 L。对人类肾素有很高的专一性，其主要代谢途径是以非代谢形式通过胆汁排泄，口服给药有不到 1%的阿利吉仑通过尿液排泄，阿利吉仑的代谢不会影响华法林的作用，没有证据表明阿利吉仑对洛伐他汀、阿替洛尔、塞来考昔或者西咪替丁有临床相关的药动学影响。

2.2****临床试验

Gradman等进行的多中心、随机双盲对照研究中，652 例轻中度高血压患者(msDBP:95～109 mmHg)，分别接受阿利吉仑 150，300，600 mg(qd)，厄贝沙坦 150 mg或安慰剂治疗。8周后，阿利吉仑的3个剂量组较安慰剂降压作用显著(P