[科普中国]-单克隆抗体药物

抗体是由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的，每个B淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体（McAb）,简称单抗。第一代单抗由Koehler和Milstein于1975年制备，它来源于小鼠的B细胞杂交瘤，但人体免疫系统可以识别鼠源性单抗，因此其应用受到了很大的限制。1982年，Levy制备了一个针对B淋巴瘤患者瘤细胞的单抗，取得很好效果。随后开始采用基因工程的方法生产人源或人源化的单抗以及嵌合型的单抗，人-鼠杂交瘤的构建方法是1984年报道的，并于1987年进行了首次临床试验，1986年美国FDA批准抗CD3单抗OKT3用于移殖排斥反应。1995年17-1A鼠单抗在欧洲上市用于治疗大肠癌。近年来单抗治疗药物迅速发展，一些已经被应用于临床。1

一、 单克隆抗体药物的分类2

单抗药物一般分为:治疗疾病（尤其是肿瘤）的单抗药剂、抗肿瘤单抗偶联物、治疗其他疾病的单抗。单抗药剂针对的靶点通常为细胞表面的疾病相关抗原或特定的受体。如:最早被美国FDA批准用于治疗肿瘤的单抗药物利妥昔单抗；抗肿瘤单抗偶联物，或称免疫偶联物(Immunoconjugate)由单抗与有治疗作用的物质（如：放射性核素、毒素和药物等）两部分构成，其中包括放射免疫偶联物、免疫毒素、化学免疫偶联物，此外还有酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗偶联物等。

二、 临床常用单克隆抗体药物1

1、 作为肿瘤治疗药剂的单克隆抗体药物**（1）利妥昔单抗**

在自身免疫性疾病形成过程中，B细胞起重要作用。CD20是前B细胞向成熟淋巴细胞分化过程中表达的表面抗原，参与调节B细胞的生长和分化。利妥昔单抗（美罗华）是一种针对CD20抗原的人鼠嵌合型单克隆抗体，是第一个被FDA批准用于临床治疗的单抗。进入人体后可与CD20特异性结合导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导成熟B细胞凋亡，但不影响原始B细胞。它能通过介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、补体依赖的细胞毒性（CDC）作用和抗体与CD20分子结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长，改变细胞周期以及凋亡等方式杀死淋巴瘤细胞。

由于利妥昔单抗药物可以提高肿瘤细胞对化疗的敏感性，所以利妥昔单抗药物的优势就在于与其他治疗药物及治疗方式配合使用。临床研究表明美罗华单药或联合化疗治疗肿瘤具有良好的疗效和安全性，但还是存在一定的毒副作用。夏忠军等进行的临床研究：34例确诊惰性淋巴瘤的患者接受含利妥昔的方案化疗，结果总有效率为92.3%，完全缓解率为60.0%。主要不良反应为骨髓抑制，其他不良反应包括恶心呕吐，轻度脱发和肝功能受损等。张晓艳等对4例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤（NHL）病人进行5次利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植（APBSCT）的治疗研究，结果显示所有病人均对利妥昔单抗耐受良好，植入后在8-11d内达造血重建，表明利妥昔单抗联合APBSCT治疗CD20阳性NHL是一种耐受及效果良好的方法。

（2）曲妥珠单抗

曲妥珠单抗为一种针对HER-2/neu的重组人源化IgG单克隆抗体，能特异性识别Her-2调控的细胞表面蛋白HER-2，使其通过内吞噬作用离开胞膜进入核体内，抑制其介导的信号转导，从而起到治疗肿瘤的作用。美国FDA于1999年批准其上市，2002年在我国上市。大量临床资料证实曲妥珠单用于乳腺癌的有效率为21%,而且它与化疗联合应用明显提高了生存时间。据报道，欧洲曲妥珠单抗辅助治疗试验研究了曲妥珠单抗对HER-2阳性伴有或不伴有淋巴结阳性的乳腺癌患者的疗效，其中1组给予1年的曲妥珠单抗治疗，另1组作为对照。曲妥珠单抗治疗1年组与对照组相比，复发风险减少了46%，两组的整体生存率无明显区别，说明曲妥珠单抗用于治疗辅助化疗后的HER-2阳性乳腺癌患者，明显延长了患者的无病生存期。我国也对曲妥珠进行了临床研究，沈坤炜等对42例Ⅱ-ⅢA期浸润性乳腺癌患者紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗24周，结果单用新辅助化疗组完全缓解率为26.3%，在新辅助化疗联用曲妥珠单抗组为65.2%，可见，对于HER-2过表达的乳腺癌化疗联用曲妥珠单抗能显著提高完全缓解率。

（3）阿伦珠单抗

阿伦珠单抗是人源化、非结合型单抗，作用靶点为正常与异常B淋巴细胞的CD52抗原，CD52广泛分布于正常的B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞和B淋巴细胞及T淋巴细胞瘤细胞表面，在慢性淋巴细胞白血病细胞表面尤为丰富。它与带CD52的靶细胞结合后，通过宿主效应子的补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和细胞凋亡等机制导致细胞死亡。阿伦珠单抗作为一种作用机制独特的单克隆抗体，对源于B和T细胞的各种恶性肿瘤具有很好的治疗作用。

英国科学家应用阿伦珠单抗和利妥昔单抗治疗复发性淋巴瘤患者,结果总反应率为52%,其中完全缓解8%,表明联合使用阿伦珠单抗和利妥昔单抗是安全可行的。在其它T细胞恶性肿瘤的治疗中:对22例Ⅲ-Ⅳ期皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样肉芽肿病和Sezary综合征)患者静脉输注阿伦珠12周，结果显示阿伦珠具有非常好的疗效，总有效率达55%。其中，红皮病患者总有效率达69%，片状斑或皮肤肿瘤患者达40%.阿伦珠单抗联合其他药物、化疗等治疗肿瘤具有显著的效果。但临床研究表明，其还存在一些常见并发症，如低血压、寒颤、发热，恶心、呕吐、气短、支气管痉挛、皮疹、疲乏、呼吸困难、头痛、腹泻、感染等。

（4）西妥昔单抗

西妥昔单抗为IgG1单克隆抗体，是表皮生长因子受体拮抗剂，可与表达于正常细胞和多种肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体（EGFR）特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，如a-转化生长因子（TGF-a）的结合。它通过增加细胞周期抑制因子p27kip使得细胞周期停留在G1期；增加Bax表达和减少bcl-2表达，诱导癌细胞的凋亡；它还可减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子（VEGF）的产生。相关实验表明，西妥昔单抗可抑制过度表达EGFR的肿瘤细胞的增殖，但是对缺乏EGFR表达的肿瘤细胞则没有抗肿瘤效果，还发现西妥昔与化疗联用要优于单独化疗。

在对西妥昔单抗联合化疗的研究中,BOAD试验最为著名。576例晚期结直肠癌(ACRC)患者中82%的EGFR过表达。治疗采取两个方案，第1组用西妥昔单抗联合伊立替康治疗；第2组单独用西妥昔单抗单药治疗。西妥昔单抗联合伊立替康与单用西妥昔单抗相比，联用疗效优于单一使用，有效率分别为23%和11%，疾病控制率为56%和32%，疾病进展中位时间为4.1和1.5个月，中位生存时间为8.6和6.9个月，而且西妥昔单抗并没有增加化疗的副作用。以上临床实验显示:西妥昔单抗能够克服ACRC患者对伊立替康的耐药性，生存质量明显提高。西妥昔单抗的毒副作用包括;痤疮样皮疹、虚弱、腹痛、恶心、呕吐、白细胞减少和过敏反应等。其中痤疮样皮疹是最常见的不良反应，皮疹主要分布在脸部和躯干上部，这可能是由于西妥昔单抗干扰了EGF的表皮生理作用所致。

（5）贝伐单抗

贝伐单抗是抗VEGF的人源化单抗，主要通过中和VEGF来阻断其与内皮细胞上的受体结合，使得肿瘤细胞不能得到养分和氧，起到治疗肿瘤的作用。Presta等将鼠抗人VEGF克隆抗体（muMABVEGF）A.4.6.1的互补决定区与人IgG1的恒定区框架嵌合，并对相应氨基酸残基加以修饰，最终形成了人鼠嵌合型VEGF单抗，仍然有7%的氨基酸来源于鼠抗体。实验表明，贝伐单抗用于治疗肿瘤安全有效。

郑航等探究贝伐单抗联合伊立替康治疗转移性结肠癌的疗效，90例患者中给予贝伐单抗联合伊立替康治疗的一组有效率为43.3%，血清肿瘤标志物的浓度治疗前后有显著变化。这说明贝伐联合伊立替康治疗转移性结肠癌具有更高的疾病控制率。2005年美国临床肿瘤学会年会上报道了贝伐单抗的最新研究结果，采用贝伐单抗联合伊立替康和顺铂一线治疗转移性胃癌或者胃食管连接部腺癌的患者，治疗的不良反应除了原有伊立替康和顺铂引起的肾髓抑制、胃肠道反应等，还有贝伐单抗造成的不良反应包括栓塞性疾病、胃穿孔等。

2、 抗肿瘤单抗偶联物**（1）** 放射免疫偶联物

放射免疫治疗（RIT）是以单克隆抗体为载体，以放射性核素为弹头，通过抗体特异性结合肿瘤细胞相关抗原，将产生高能射线的放射性核素靶向到肿瘤细胞，实现对肿瘤的近距离内照射治疗。RIT利用携带放射性核素的单克隆抗体特异地结合到病灶部位，减少了对正常组织的损伤。90Y-ibri-tumomab是第1个被FDA批准应用于临床的放射免疫制剂，主要用于复发的淋巴瘤患者或对单独应用利妥昔单抗疗效不佳的患者。

（2） 免疫毒素

免疫毒素是用化学方法或基因工程方法将肿瘤选择性单抗与经修饰的多肽毒素共价连接而成的肿瘤治疗药物。免疫毒素可与肿瘤细胞表面受体或与细胞表面的靶抗原相结合后内化，继而在胞内抑制细胞蛋白合成，导致肿瘤细胞死亡。毒素有很多种，如植物毒素、细菌毒素、动物毒素，其中引用最广泛的是植物毒素中的白喉毒素。美国FDA已经批准了白喉毒素与白细胞介素2重组的免疫毒素ONTAK(DAB389-IL2),用于治疗人皮肤T细胞淋巴瘤。

（3） 化学免疫偶联物

单抗是药物良好的靶向性载体，通过药物分子上特殊的功能基团如：羟基、巯基、氨基等，将治疗药物与单抗相连接而组成化学免疫偶联物，避免了药物对其他正常组织的毒害作用，选择性地发挥治疗作用。常与单抗进行偶联的药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲喋呤等。

3、 单克隆抗体药物在其他疾病中的应用单克隆抗体药物不只在肿瘤的治疗中取得了很好疗效，在其他疾病的治疗中也取得了一些疗效，例如;奥马珠单抗（omalizumab）通过与游离IgE结合而显著降低游离IgE的水平，阻断IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞结合，防止炎症介质的释放。可显著改善哮喘病人的症状、肺功能及生活质量，减少哮喘恶化的发作次数，减少糖皮质激素的用量，使用安全，具有很好的耐受性.Mab03.2C1C2在体外能抑制白念珠菌芽管的形成，从而抑制白念珠菌对上皮细胞、内皮细胞的粘附，降低白念珠菌的侵袭力。利妥昔单抗对类风湿和系统性红斑狼疮也有很好的治疗作用。英夫利昔单抗对类风湿性关节炎患者疼痛、晨僵、关节肿胀等临床症状减轻程度就可达60%。另有研究显示，输注英夫利昔单抗可快速、显著缓解顽固性银屑病、关节炎病人的关节和皮损症状.英利昔单抗对克罗恩病、溃疡性结肠炎、酒精性肝病等消化系统疾病都有较好疗效，且在推荐的治疗范围内安全性良好。

三、 展望3

单克隆抗体药物在生物技术制药中占有重要地位，并逐渐成为生物医药领域发展的主要方向。从全球市场来看，抗体药物成了国际制药业争夺的焦点，并购成为国际制药业巨头快速切入抗体产业的捷径。此外，目前市场上75%的抗体药物将于2015年专利到期，这也给我国生物制药公司提供了介入抗体药物的时机。单抗药物治疗主要是利用其靶向性来干预疾病发生、发展过程中的各个通路，或是激活宿主对疾病的免疫等。随着生物医学的不断发展，一定会出现具有更高靶向性的单抗和药效更强的“弹头”，为患者带来更大的希望。