[科普中国]-时间依赖性药物

时间依赖性药物是指抗菌药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度（MIC）的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要1。

一、概述在治疗体内致病菌感染时，作用于细菌的抗菌药物浓度和时间是药物取得疗效的两大基本因素。对于不同类型的抗菌药物来说，有些抗菌药物作用浓度是主导因素，有些抗菌药物作用时间是主导因素。作用时间为主导因素的抗菌药物被简称为时间依赖性药物2。其杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度（MIC）的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。

二、特点（1）时间依赖性药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达到对细菌最低抑菌浓度的4~5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌最低抑菌浓度时间的长短有关。

（2）血或组织内药物浓度低于最低抑菌浓度时，细菌可迅速重新生长繁殖。

（3）此类药物通常无明显抗生素后效应（PAE）。

三、时间依赖性药物的认识误区1.时间依赖性药物有一个重要药物动力学/药效学（PK/PD）参数t>MIC，其表观的含义是：抗菌药物浓度超过最低抑菌浓度MIC的持续时间。很明显，只有“>MIC”是下标时（t>MIC）才是一个完整的PK/PD参数，其基本量的名称与符号是时间（t），法定计量单位名称及符号是：秒（s）、分（min）、时（h）、天（d）。有一些论文、著作中将t>MIC写成为t>MIC，还有写成T>MIC。除了可能的印刷校对错误外，对t>MIC含义理解的不透是另一个重要原因：t>MIC是不等式，而且是一个毫无意义地将时间（t）与最低抑菌浓度（MIC）进行比较的不等式；对于这样一个不等式而言，不可能有任何计量单位，包括时间（t）。科研和临床实践中，t>MIC有时也用其占给药时段的百分比来表示，例如：某一类时间依赖性药物t>MIC的期望值是50%，如给药方案为q8h，就是期望在一天24h给药时间段中，该类抗菌药物血药浓度大于MIC时间的加和在12h以上，即给药方案应使t>MIC≥12h。

2.时间依赖性药物PK/PD参数t>MIC下标涉及MIC，但此MIC并非常规意义上的体外MIC，确切地说应该是靶部位MIC。例如，某抗感染药物体外MIC是1μg/mL，t>MIC的期望值是50%，那么设计某种给药方案后，即使该抗菌药物血药浓度大于1μg/mL的时间在12h以上（即t>MIC>12h），常常也可能不会取得满意疗效。其原因是显而易见的：体外MIC是1μg/mL并不等同于血药浓度的期望值也是1μg/mL；血药浓度是1μg/mL时，靶部位药物的浓度常常是低于该值。由于靶部位药物浓度难于测定，而靶部位药物浓度与血药浓度常有较好的相关性，所以常用血药浓度衡量/表示靶部位药物浓度。对于一般感染来说，抗菌药物的血药浓度应该是体外MIC的4~5倍，才能保证靶部位药物浓度达到有效水平。对于较为严重的感染，抗菌药物的血药浓度应该更高，可以是体外MIC的8~16倍。

3.增加给药次数或延长静脉滴注的时间是提高时间依赖性抗菌药物t>MIC的有效方法，但如果认为“该类药物用药方案的目标是尽可能增加药物和细菌的接触时间”，那么应该认识到如此表述的前提是：至少首先考虑和了解了基本浓度数据MIC2。

四、常见的时间依赖性药物及使用时间依赖性抗菌药物是指抗菌药物的杀菌作用主要取决于血药浓度高于细菌最低抑菌浓度(MIC)的时间，即细菌的暴露时间，而峰值浓度并不很重要。这类药物主要包括所有β-内酰胺类、大环内酯类(阿奇霉素除外)、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、氯林可霉素、万古霉素与氟胞嘧啶类等。

β-内酰胺类为时间依赖性药物，除第四代头孢菌素与碳青霉烯类外，多无抗菌药物后效应(PAE)或PAE较弱。其中头孢曲松、头孢地嗪的血药浓度半衰期>7h，一次给药1～2g，其血药浓度>敏感菌MIC的时间可持续12h以上。对于上述药物来说，24h内给药1～2次即可取得满意的临床疗效。对于半衰期为1～2h的药物（如头孢唑啉、头孢他啶及头孢噻肟）来说，一般应在24h内给药3次。也有人认为对传统的头孢他啶临床用药方法给予改进，使用头孢他啶微泵持续静脉给药可能会取得较好的疗效。虽然碳青霉烯类半衰期只有1h，但该类药物有较显著的PAE，且在sub-MIC时仍有一定的抑菌作用，因此，也主张24h内给药3次。

青霉素类药物及其他头孢菌素类药物的半衰期不到1h，常规剂量下，24h给药3次时，其血药浓度>MIC的时间不到50%，因此，每日应用药4～6次。而对于头孢三嗪，由于其半衰期较长，24h给药1次后，在下次给药前血药浓度仍可高于MIC，因此，在时间依赖性抗菌药物中，头孢三嗪可1次/d给药。其他第三代头孢菌素对铜绿假单胞菌无PAE作用，经铜绿假单胞菌感染模型证明，给药间隔缩短的给药方法效果较好。

万古霉素因其毒性大，又属时间依赖型杀菌剂，故主要用于多重耐药的甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌感染，并采取持续缓慢静脉滴注或小量分次给药为宜。

对于时间依赖性抗生素，在多项药动学参数中，T>MIC与细菌清除率具有最密切的相关性，若游离抗菌药物血药浓度>MIC的时间高于给药间隔的40%，则细菌清除率高于80%，实验动物模型存活率高达90%～100%。因此，合理、科学地应用时间依赖性抗菌药物，关键在于优化细菌暴露于药物的时间。用药后24h内有40%～60%的时间体内血药浓度超过致病菌MIC时抗菌疗效最佳，临床上常需每日多次给药方可达到此目的。对于MIC高的病原菌，甚至可采用持续静脉输注的方法，如使用大剂量青霉素（2400万u）持续静脉输注可治疗肺炎链球菌感染（包括青霉素耐药株的感染)）。随意延长给药间隔无法保证有效的T>MIC。若给药方法不当，可使药物浓度长期维持于亚致死量，这样既不能杀死细菌，反而使其对菌株产生选择性，导致耐药克隆菌株的传播3。