[科普中国]-不确定性系数-

不确定性的来源

在进行食品安全风险评估时，理想的情形是能够获得人体暴露于化学物的所有信息和资料，但大多数物质因无法获得人体试验资料而必须依赖动物试验数据或其他试验资料（如体外试验，结构活性分析等），其不确定性的涉及面更广。

不确定性的来源主要分为两大类，一类来自试验结果的外推，其中包括从实验动物外推到一般人群及从一般人群外推到特定人群（敏感人群）。研究发现，化学物在试验动物和人体内的代谢差异远大于在两个种属内所引起的效应差异，因此种属间毒代动力学所引起的不确定性更大。但是，对于由遗传、年龄、性别、环境（如营养状况）等因素导致的人类个体变异，目前几乎没有资料可以表明人体组织对外源化学物（药物除外）的敏感性存在差异，更无法说明代谢和效应在不确定性中的贡献2。

一类不确定性来源是数据的局限性，主要包括无法获得未观察到不良作用水平（NOAEL）、暴露途径存在差异、暴露时限存在差异以及数据缺失等。（1）有的试验仅能得出可观察到不良作用的最低水平（LOAEL），而无法获得NOAEL，此时最科学的做法是利用基准计量法计算基准剂量最低限值（BMDL），否则必须考虑用LOAEL代替NOAEL可能带来的不确定性。（2）当试验采用的暴露途径与风险评估关注的暴露途径不同时，最好的做法是利用两种暴露途径之间的系数进行计算，否则也要考虑化学物质经过不同途径暴露所产生的的代谢差异。（3）动物试验的暴露时限最好能够根据不同种属的寿命长短，按比例地反映人类的暴露时限，但是在有些情况下，无法获得终生或长期慢性毒性试验数据，只能用相对短期的动物试验数据代替，当评估对象是人类长期（包括终生）和规律接触的物质时，必须考虑短期试验带来的不确定性。此时，短期试验中得到的机体蓄积性和排出率对于确定此步骤中的不确定性系数很有价值3。

发展多年来，不同组织或机构在不同文本中所使用的安全系数（safety factor）、评估系数（assessment factor）、外推系数（extrapolation factor）等术语，基本上与不确定性系数具有相同的含义。不确定性系数是一种增加健康指导值保护水平的系数，以动物试验中得到的或者估计出的NOAEL，或者其他参考剂量点除以该系数，可以得到一个认为是安全的或无可觉察风险的参考剂量或者标准1。

早在20世纪50年代中期，美国食品药品监督管理局（FDA）就运用不确定性系数来制定食品添加剂和环境污染物的法规指南。首次提出该概念的研究者认为，100倍的不确定性系数可以适用于膳食暴露途径，并能够涵盖多种不确定性来源，包括种属间差异、种属内变异、以及人体同时暴露于食品添加剂和污染物使可能发生的协同作用4。1961年，FAO/WHO农药残留联席会议（JMPR）正式采用不确定性系数方法来制定化学物的ADI。

世界卫生组织（WHO）在1987年提出，可将100倍的安全系数分成10×10，分别代表从动物外推到人类的种属间差异以及人类的种属内变异5。1993年，Renwick2将每个10进一步分成4×2.5，分别反映动物或人类个体间毒代动力学（toxicokinetics）和毒效动力学（toxicodynamics）的差异。但世界卫生组织国际化学品安全规划（IPCS）于1994年将反映人类个体毒代动力学和毒效动力学变异的不确定性系数修订为3.16×3.166。这种概念一直沿用至今，其主要目的是有助于在动物试验或人体数据充足的情况下，用科学数据推导的系数替代相应部分的不确定性系数，降低风险评估中的不确定性。

虽然将上述不确定性系数运用于大多数物质看似简单和随意，但是很多研究分析表明，种属内的不确定性系数（10倍）可以覆盖绝大多数个体间的变异，反映人群毒代动力学变异的系数（3.16倍）也足以覆盖99%以上的成人人群。总体来说，默认的不确定性系数可以保证大多数化学物的健康指导值具有足够的保护作用。但是，这些不确定性系数仅涵盖了结果外推时的不确定性，研究者认为，风险评估时不能忽视因数据局限性所产生的不确定性。目前，相关组织或机构也推荐了针对这类不确定性的不确定性系数1。

相关组织或机构的推荐值多数组织或机构均推荐反映人群个体间变异的不确定性系数为10，但瑞典化学品检验局（KEMW）认为该系数的保护力度不足，可能会低估化学品的潜在危害，并建议该系数至少应为10~16。KEMI同时还提出，可以用概率评估（probabilistic assessment）计算出的不确定性系数取代以前确定性评估（deterministic assessment），但目前以概率分布计算不确定性系数的理论和方法尚未被各组织或机构采用1。

儿童人群的适用值目前，国际上对于儿童人群是否需要额外增加不确定性系数尚未达成一致意见。美国早在1996年颁发的《食品质量保护条例》（FQPA）中规定，鉴于婴幼儿和儿童时期的内分泌、免疫、神经和视觉等系统对化学物质易感，EPA在评估农药对这类人群的健康风险时应额外增加10倍的不确定系数。但是当发育毒性资料充足时，原有的反应人群个体间变异的10倍不确定性系数足以保护婴幼儿和儿童的安全；如果针对儿童的资料缺失或不足，应考虑额外增加10倍以内的不确定性系数，具体数值（一般为3~10倍）取决于其他信息以及所缺失的资料在判断农药毒性中的重要性7。瑞典和挪威在儿童人群的不确定性系数问题上的观点和做法与美国一致。