[科普中国]-肠道微生物

肠道微生物指动物肠道中存在的数量庞大的微生物,这群微生物依靠动物的肠道生活,同时帮助寄主完成多种生理生化功能。

肠道不仅是人体消化吸收的重要场所，同时也是最大的免疫器官，在维持正常免疫防御功能中发挥着极其重要的作用。人体肠道为微生物提供了良好的栖息环境，成人肠道内的微生物数量高达10^14个；质量达到1.2kg，接近人体肝脏的质量；其包含的基因数目约是人体自身的150倍，1具有人体自身不具备的代谢功能。

作为人体最庞大、最复杂的微生态系统，肠道微生物本身及其代谢产物不仅能调节人体健康，更在膳食和宿主之间起到了重要的桥梁作用。正如诺贝尔奖获得者Joshua Lederberg曾指出的，人体与人体共生微生物构成了超级生物体(superorganism)。2

结构与组成人群共同点2 0 0 5 年， Eckburg 等通过宏基因组研究发现，肠 道 微 生 物 在 系 统 发 育 地 位 上 基 本 分 属 厚 壁 菌 门( Firmicutes ) 、拟杆菌门( Bacteroidetes ) 、变形菌门(Proteobacteria)、放线菌门(Actinobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)、梭杆菌门(Fusobacteria)6大门，其中拟杆菌门和厚壁菌门为主要优势菌群。2010年，欧盟Meta HIT项目组在Nature发表了人体肠道微生物菌落的基因目录，共获得330万个人体肠道元基因组的有效参考基因，约是人体基因组的150倍。从这一基因集中估计，人体肠道中至少存在着1000～1150种细菌，平均每个宿主体内约含有160种优势菌种。进一步研究表明，不同年龄、体质量、性别及国籍的人群肠道微生物都大致可分为三种类型，即拟杆菌型(Bacteroides)、普氏菌型(Prevotella)及瘤胃球菌型(Ruminococcus)。3

人群差异虽然人体肠道微生物的主要组成类群非常相似，但在不同宿主个体间，不同微生物类群的相对含量和菌株种类存在着很大差异。影响微生物菌群差异的因素包括宿主的地域、年龄、生理状况、饮食习惯等因素。在地域方面，一项对来自非洲、南美和美国的人群展开的研究表明来自不同文化和地理位置的人们肠道细菌多样性上存在着显著的差异。4在年龄方面，婴儿的肠道微生物组成与成年人有很大不同。而老年人(65岁以上)肠道微生物中拟杆菌属所占比例比年轻人(28～46岁)高出16%，且梭菌属在两者之间也存在着丰度差异。5从生理状况角度，一项对孕妇肠道微生物组成的调查表明怀孕前3个月和后3个月的时间里，微生物组成发生了显著改变；在怀孕期间，孕妇肠道中的有益细菌数量明显降低，相反，致病细菌的数量急剧上升，研究者认为这是免疫系统或者激素在发挥作用。6而接受长期护理的患病老年人肠道微生物的菌群多样性也显著低于健康老人的菌群。7

值得一提的是，膳食因素也是改变肠道微生物的重要因素之一，更是最容易改变或控制的因素。不同人群由于膳食习惯的不同，对于膳食因子的摄入有很大不同，由此引起的肠道微生物组成、结构与功能也会存在较大差异。人体肠道中核心主导菌群与膳食模式中蛋白、脂肪和糖类成分的比例有关，拟杆菌属在长期以蛋白质和脂肪为主要膳食成分的人群中占主导地位，而在以碳水化合物，膳食纤维类，植物性饮食为主要膳食成分的人群中，普氏菌属则占核心地位。此外，富含高饱和脂肪酸的膳食能改变肠道微生物组成，并促进原本较低丰度的亚硫酸盐还原菌及沃氏嗜胆菌的增殖。另一项对欧洲儿童(西方特色饮食)及非洲儿童(非洲农村饮食)的肠道微生物研究表明，相比于欧洲儿童，非洲儿童肠道微生物种群中厚壁菌门量偏低而拟杆菌量偏高8。通过对肠道微生物宏基因组的挖掘，有研究发现日本人群肠道中含有能够分泌藻类代谢酶的微生物菌株，且该菌株属于日本人群肠道特有微生物。其原因可能在于日本居民长期以海藻类植物为食，最终使能够分泌降解海洋性植物酶的微生物在肠道里逐渐定殖。9

功能功能基因的发掘随着宏基因组学、宏转录组学等技术的发展，肠道微生物的生理功能逐渐在基因层面得到了发掘和证实。2006 年美国基因组研究所在采用鸟枪测序法对人体肠道微生物组进行宏基因组测序基础上，解析了肠道微生物的基因功能。结果表明与同源基因信息库(COG)中其他微生物相比，肠道微生物基因组中富含参与碳水化合物、氨基酸、甲烷、维生素和短链脂肪酸代谢的基因，其中很大一部分是人体自身所不具备的，表明肠道微生物是人体代谢的重要参与者。10

对生理功能的调控肠道微生物是人体代谢的重要参与者，为人类代谢过程提供底物、酶和能量；同时代谢产生的脂肪酸等促进人体上皮细胞生长与分化，并参与了维生素的合成和各种离子的吸收。由于肠道是人体内最大的免疫器官，肠道微生物与宿主在肠道黏膜表面的交流促进了免疫系统的建立和发展，成为人体重要的免疫屏障。11另外，肠道微生物还通过形成“菌膜屏障”而为人体提供保护功能。2

与肠道疾病的关系人们已经认识到，滥用抗生素导致的肠道微生物失调会提高肠道疾病发生的几率。一个较为经典的例子就是因手术入院治疗的病人在服用广谱抗生素后易患感染性腹泻，其主要原因为肠道微生物失调而引起的伪膜性结肠炎。随着对肠道微生物功能的不断挖掘，肠道菌群失调与肠道疾病发生之间的机制逐渐得到阐释。12

与肥胖的关系肥胖已经成为一个世界性的难题。据国际卫生组织估计，全世界约有10亿人体质量超标12，全球人口的12%都属于肥胖范畴。近年来肠道微生物和肥胖的关系受到了广泛关注。研究人员发现，与瘦志愿者相比，肥胖者肠道内拟杆菌门比例降低，放线菌门比例升高。肥胖志愿者75%肠道微生物基因来源于放线菌；而瘦志愿者42%的肠道微生物基因来源于拟杆菌门。另外有研究表明与正常个体比较，肥胖个体肠道中厚壁菌门比例较高；当肥胖个体体质量减轻时，其肠道微生物中厚壁菌门比例则与正常个体变得较为相似13。

与糖尿病的关系统计数据显示，2010年全球范围内用于预防和治疗糖尿病及其并发症的成本多达3760亿美元，预计这一数字将在2030年超过4900亿美元，糖尿病已成为一项重大公共卫生问题。人类基因组计划虽然完成，但人类自身遗传密码的破译并没有帮助人们找到彻底克服糖尿病的方法，科学家开始将目光转向与人类共生，却具有100倍于人体基因的肠道微生物上。肠道微生物中蕴含的海量遗传信息可能是治疗糖尿病的新突破口。以Ⅱ型糖尿病为例，我国华大基因研究院等单位率先完成了肠道微生物与Ⅱ型糖尿病的宏基因组关联分析，并发表于2012年的Nature杂志中。该研究明确了中国人群中的糖尿病患者与非糖尿病患者在肠道微生物组成上的差异，发现Ⅱ型糖尿病患者均有中等程度的肠道微生态紊乱，且表现出产丁酸细菌种类的缺乏。14