[科普中国]-生理药代动力学

生理 药 代 动 力 学 ( physiologically based pharmacokinetic，PBPK) 模型是根据生理学 、生物化学和解剖学等知识 ，模拟机体循环系统的血液流向将机体各组织或器官相互联结，并遵循质量平衡( mass balance) 原理进行药物在体内的代谢过程。PBPK 模型的概念是由 Theorell 在 1937 年提出的，19世纪 60 年代后逐步发展起来。1

20 世纪90 年代后期，随着计算机技术的发展，为 PBPK 模型的发展和实践提供了有利的条件，应用领域也更加宽广。

应用领域PBPK 模型应用的范围主要包括 2 个领 域 : 环 境 、药 物毒性和危险性评估; 药物动力学和新药开发。PBPK 建立的数学模型，可以整合不同剂量-效应和机械数据，从而更准确地将动物实验数据外推到人类，评估在毒性环境下对人体的危害，这是模型发展初期主要应用的领域。近些年，模型在药代动力学研究和新药研发中的应用逐渐增多，此外在群体药代动力学研究、药物相互作用研究、PK-PD 等研究中也显示出其优势和特色。1

模型的构建PBPK 模型的结构应该包括 : ① 来源于组织的解剖结构，并在机体的组织或系统中有明确定义的隔室( compartment) ; ② 选 择 的 隔 室 与 建 模 目 的 应 具 有 关联性。基于以上两点选择的主要组织器官，通过静脉池与动脉池形成的血液循环将其连接成 1 个整体主要器官及血流方向的经典生理药代动力学模型。构 建 模 型 首先要明确研究的目标器官，除 2 个血室外，还应包括代谢器官( 一般为药物代谢器官肝脏，有时候也可能是肠道) 、消除器官( 如肾，也 可 能 是 肺 或 大 肠) 、给 药 器 官 ( 如 肠、皮 肤 或肺) 、作用器官( 如心、脑、脂肪等) 。在一些更加细化的模型中，还将研究目标之外的器官分为“快平衡器官”和“慢平衡器官”，以 达 到 建 立 最 小 细 化 模 型 的 目 的。1

模型的特征PBPK 模型的特征 与传统房室模型将所有代谢器官和排泄器官作为中心或周边隔室不同，PBPK 模型中的每个 器 官 或 组 织 都 被 看 成 是 单 独 的 实 体 组 织。 为 此，PBPK 模型能够计算总的代谢产物群体 ，和那些由于被迅速排泄或代谢而没有进入系统循环的代谢物质。模型不仅可以区分组织中不同的转运蛋白，而且还可以描述其转运的过程，是 被 动 扩 散 ( passive diffusion ) 还 是 主 动 转 运 ( activetransport) 。

PBPK 模型的结构比较灵活 ，可以根据研究目的不同构建适合的 模 型。一 套 研 究 数 据 可 以 通 过 建 立 不 同 目 的 的PBPK 模型 ，获得 相 应 的 结 果 。 可 以 提 供 药 物 的 代 谢 信 息 、靶器官信息、蛋白结合信息等，结合药效学研究结果，有助于分析药物作用的机制。1