[科普中国]-儿童X-连锁淋巴细胞异常增生症-

X-连锁淋巴细胞异常增生症（XLP）为一种罕见的T、B淋巴细胞均发生缺陷的联合免疫缺陷病，患者对Epstein-Barr病毒（EB病毒）高度易感。EBV感染前临床症状轻微，早期诊断困难。EB病毒（EBV）感染后可导致各种免疫细胞功能改变，尤其是CD8+T淋巴细胞、NK细胞和NKT细胞的细胞毒性作用减弱从而诱发致死性噬血淋巴组织细胞增生症（HIH）或爆发性传染性单核细胞增多症（FIM），死亡率极高。

病因致病原因是X染色体SH2D1A基因突变所致。突变基因定位于Xq25，包括4个外显子。其标记范围为DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。

临床表现XLP患者仅对EBV特别敏感，对其他疱疹病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和6型疱疹病毒的免疫反应正常。临床表现可归纳为5种类型：

1.爆发性传染性单核细胞增多症伴有病毒相关的噬血综合征（VAHS）

VAHS发生于90%的FIM男孩和近一半的XLP患儿。总体来说大约占全部患者的58%，是最为常见的类型。发生于5～17岁（平均年龄2.5岁），发作后平均生存时间为32天，大多数在EBV感染后1个月内死亡。表现为CD8+T细胞、EBV感染B细胞和巨噬细胞大量增生并在全身各脏器浸润，造成爆发性肝炎和骨髓增生不良。其他受累组织有脾广泛白质坏死、脑血管周围单核细胞浸润、轻型单核细胞心肌炎，轻型间质性肾炎和胸腺细胞缺乏和内皮细胞坏死。全身性大量吞噬了红细胞和核碎片的组织细胞浸润是VAHS的特点。大约89%的受感染男孩出现肝衰竭，81%患者出现贫血，93%的患者出现血小板功能不全。肝衰竭导致肝性脑病或中枢神经系统、胃肠道或肺出血是引起死亡的常见原因。

2.异常丙种球蛋白血症

此型较为常见，在携带XLP基因的男性中发病率为占31%，一般于7～9岁时发病。于EBV感染后，常有不同程度的低免疫球蛋白G（IgG）血症，也可有免疫球蛋白M（IgM）增高。淋巴组织（淋巴结、脾白质、胸腺、骨髓）可发生坏死、钙化和缺失。此类患者可通过静脉输注丙种球蛋白使症状得到改善。

3.恶性淋巴瘤

在携带XLP基因的男性中有30%发现恶性淋巴瘤。患者常合并异常丙种球蛋白血症和（或）FIM，一般于4～6岁时起病。淋巴瘤总是发生于淋巴结以外部位，大约75%位于肠道回盲部，少部分侵犯中枢神经系统、肝脏和肾脏。大约90%为B细胞起源的，以Burkitt淋巴瘤为主，少数为T细胞起源的（约6%）。

4.再生障碍性贫血

约占3%。少部分患儿在EBV感染后发展为单纯性再生障碍性贫血（全血细胞性贫血或纯红细胞再障），其发病机制尚不明确。

5.血管和肺部淋巴瘤样肉芽肿

约占3%。发展为淋巴样脉管炎而致动脉瘤或动脉壁扩张性损坏。可表现为肺部T细胞和中枢神经系统淋巴瘤样肉芽肿。淋巴细胞增殖主要为CD4+T细胞活化的结果，与EBV感染可能无关。

检查1.EBV感染前的实验室检查

一般而言，本病在EBV感染前无任何实验室异常，仅部分病儿呈现不同程度的免疫球蛋白异常。此阶段确诊应依赖于主要致病基因：SH2D1A基因突变分析。

2.EBV感染后的实验室检查

（1）血液学改变 外周血和骨髓在EBV感染后的不同时期表现不同。

（2）免疫学检查 EBV感染的早期，外周血T细胞和B细胞数量正常，但部分患儿淋巴细胞增殖反应下降，多数患儿CD8+T细胞数量增多，CD4+/CD8+T细胞比率降低，低免疫球蛋白血症和抗体反应低下。
T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）的能力下降，而合成IL-2的功能正常。自然杀伤细胞（NK细胞）功能在EBV感染前正常，感染时增高，而感染后降低。皮肤迟发反应呈阴性。

3.病毒学检查

XLP患者初次EBV感染的异常反应包括抗EBV核抗原（EBNA）抗体滴度下降或缺乏，抗EBV壳抗原（VCA）抗体滴度变化不一，PCR技术检测EBV基因组或组织化学染色发现淋巴组织中存在EBNA，可明确EBV感染（阳性率可达100%）。

4.其他检查

FIM急性期时，肝功能异常包括血清转氨酶、乳酸脱氢酶和胆红素升高。噬异凝集反应阳性。

应常规做X线检查、B超检查、脑CT检查等，以了解心、肝、脾、肾、脑及肠（回盲区）的病变情况。

诊断1.确诊标准

2个或2个以上姨表关系的男性患者于EBV感染后表现为XLP的任何一种临床表型。

2.疑诊标准

（1）主要指标 男性患儿的基因分析证实存在XLP位点突变相关标记；或男性患儿于EBV感染后出现XLP临床症状；

（2）次要指标 EBV感染前高IgA或IgM血症及低IgG1或IgG3；EBV感染后抗EBNA抗体出现弱或缺如；第二次与噬菌体φX174接触后不能发生lgM-IgG转换。单个患者符合2项主要指标或1项主要指标和2项次要指标者，可确诊为XLP。

3.可疑人群

任何与XLP患者有姨表关系的男性均为高位人群。

治疗1.EBV感染前的预防性治疗

可定期注射富含EBV抗体的免疫球蛋白，以预防FIM的发生，但其效果并不可靠。不宜接种EBV疫苗，以防发生全身疫苗扩散。同种异体造血干细胞移植是惟一能治愈XLP的方法，但宜于15岁前进行。因此早诊断、早期进行移植是改善患者预后的关键。

2.FIM的治疗

应用大剂量丙种球蛋白、抗病毒药物效果并不理想。近年来发现依托泊苷具有抑制巨噬细胞活性，可用于VAHS和骨髓再生危象。环孢素已被成功地用于严重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治疗。

3.低IgG血症的治疗

给予规范的IVIG替代治疗，以预防反复细菌和病毒性感染，但不能防止日后发生再生障碍性贫血和淋巴瘤。