[科普中国]-效应生物学标志

简介

效应生物标志是指机体中可测出的生理、生化、行为或其他改变的指标，反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

效应生物学标志包括早期效应生物学标志、结构和或功能改变效应生物学标志及疾病效应生物学标志，早期生物学标志主要反映化学物与机体作用后分子水平上产生的改变。结构和功能改变的生物学效应生物学标志主要反映的是化学物造成的组织器官损伤、形态改变和功能失调。疾病效应生物学标志是从暴露到疾病整个过程中最后一组标志物，与机体亚临床症状的出现密切相关，是机体病理状态的反映。

效应生物学标志的验证效应生物学标志的特征如图1。替代终点被定义为在有效的试验中可能确定性的替代关注的临床终点的生物学标志。只有能预测长期的临床结局和干预效果的效应生物学标志作为替代终点才有价值。在临床医学和药物的研发中，生物学效应标志被应用对临床早期效应鉴定，也有被叫做替代标志(surrogate markers)，然而进一步的研究一致认为，这个术语应该被限于能替代临床终点的效应生物学标志，实际上即为替代终点。因此，效应生物学标志有比较宽泛的含意。

中间效应(即在暴露与疾病之间)的生物学标志能够用病例对照研究和队列研究来验证。一旦验证以后，这些生物学标志可作为疾病的替代终点，虽然因为一般的并不是所有的具有某种生物学标志的人都会发展为疾病，但是效应标志高水平组的个体一般具有更大的风险度。一个很好的例子是Hagmar等(1998)关于细胞遗传生物学标志和癌症风险度相关性前瞻性的研究。这个研究追踪了5个欧洲的队列，表明在具有染色体畸变较高频率组的受试者总的癌症风险是最低频率组受试者的两倍以上。在同一个研究中，在姐妹染色单体交换(SCE)频率和癌症风险之间未观察到关联，而在微核试验发现不确定的结果。Bonassi等(2000)嵌套的(nested)病例-对照研究发现染色体畸变和癌症之间的关联表现为与宿主因素如年龄、性别无关，并且不能用暴露于确定的人类致癌物来解释。

大多数中间效应的生物学标志缺乏验证可能是在危险性评定中广泛使用生物学标志的最关键的障碍。已验证的效应生物学标志可用做疾病的替代终点，并成为可以计算的终点，以替代不能计算低频率的发病率或死亡率。如果使用生物学标志增加了研究的统计学把握度，可能从流行病学研究获得较早期的结果。前瞻性流行病学研究是效应生物学标志验证的金标准。在前瞻性研究中样品收集的时间和频率是很重要的并可能影响验证。这类研究提供了对有或无特定生物学标志的个体疾病风险的评估。为了减少时间和经费，正在努力进行大队列的前瞻性研究和建立生物样品库，以同时评价生物学标志和疾病危险性1。

对一个中间效应生物学标志验证程度的测定是暴露经生物学标志介导的程度，即是否此生物学标志确实能够预测临床疾病，以及未发现此生物学标志则疾病很少或者不发生。这可以通过计算归因比例(attributable proportion)，也被称做“人群归因危险性(population attributablerisk)”或者“病因分数(etiologic fraction)”来进行评估。与特定生物学标志相关联的归因比例，是对经生物学标志必然进展的患病病例比例的估计，即如果能防止导致生物学标志的事件，这些病例就不会出现。归因比例(AP)包括对试验方法的敏感性(S)的考虑(即，试验阳性结果发展为疾病的个体数占所有患病的个体的比例)和在该试验中阳性个体疾病的相对危险性(RR)。归因比例被定义为：AP=S[1-(1/RR)]。敏感性对于归因比例是影响最大的因素。归因比例同时考虑生物学标志和疾病之间关联的强度和生物学标志的流行(prevalence)程度。例如，使用欧洲关于染色体畸变和癌症的研究数据(敏感性46/91=0.50，RR 1.53/0.79=1.93)，对于北欧人队列计算的归因于染色体损伤的癌症病例比例是24%。

当建立了显著比例的肿瘤可以归因于特定的生物学标志后，关于“干预变量(interveningvariables)”的流行病学原理可以用于检查生物学标志真实代表暴露与癌症之间的一个中介事件的范围。在评价暴露与疾病结局之间的关系过程中，典型的是不使用统计调整方法来调整在暴露与结局间的中间步骤的变量。这样的调整将会显著降低或者甚至消除暴露的表观效应，因为生物学标志与疾病的关联是它与暴露关联的直接结果(假定生物学标志代表与疾病的开始的暴露相关时期)。利用这种特性可以来评估生物学标志作为干预变量的作用。如果将对暴露的粗RR(即未经调整RR)与经生物学标志调整的暴露效应的RR相比较，经生物学标志的调整减少了表观暴露效应的程度表明生物学标志与暴露-疾病关系联系的程度。如果暴露的效应的发生主要通过涉及生物学标志的途径，那么生物学标志调整的暴露效应会基本被消除，即调整的RR将接近1.0。在某些情况下，一个生物学标志很有用，尽管它并不在原因的途径上。那些是与原因途径上的某些事件(如：蛋白加合物)相关并且最终导致疾病风险的生物学标志。

另外一种验证效应生物学标志的测量是阳性预测值。对疾病生物学标志的预测值是在所有具有这种生物学标志的人群中患有特定疾病的人的比例。预测值不仅是生物学标志试验的性质，它是由试验方法的敏感性和特异性以及疾病的流行度来决定的。这样，例如一个具有90%特异性和90%敏感性的生物学标志在关注的疾病患病率只有10%时，它的阳性预测值将只有50%。当假设的关联被拒绝时，平行的考虑应当延伸至使用阴性预测值。在设计时不考虑流行度的现场研究可能无法检测效应生物学标志与疾病之间的关联，尽管这种关联可能存在。

阳性预测值与归因比例反映的是截然不同的事情。从个体的观点来说，对具有特定生物学标志的人群中疾病的风险，阳性预测值是很重要的。归因比例，另一方面，是必须经生物学标志发展而来的病例的比例，并且如阻断这个过程就可以预防此病。从环境卫生或者公共卫生的观点来说这非常重要2。

除了阳性预测值和归因比例之外，在阐述生物学标志数据时还有两个其它概念也很有用，即阴性预测值(见上)和前哨性生物学标志(sentinel biomarker)。前哨性生物学标志是可能具有指示环境危害的暴露或者生物学效应启动的生物学标志，而不管预测值或归因比例。

对于生物学标志作为替代终点的验证，很多作者提出了标准，较严格的标准是Fleming&DeMets(1996)提出的，必须满足下列条件：①替代终点一定是与真实的临床结局有关；②替代终点一定完全反映治疗对临床结局的净效果。以生物学标志作为替代终点使用需要广泛的临床证据，并且，严格的科学和统计的评估过程可能是耗时和昂贵的。在许多情况，验证替代终点到它为主管当局接受需要的时间和努力可能超过直接测量临床结局花费时间和努力。

对生物学标志作为替代终点的验证，缺乏一致性的步骤或指南。然而，一般的方法可总结如下：

1、生物学的合理性应该给使用替代终点提供机制学的基础。

2、疾病自然史的流行学研究或调查研究在基础情况下生物学标志和临床终点之间建立的统计学相关应该支持此标志为替代终点。

3、适当的和良好控制的临床试验应该，能用数学或机制的方法替代终点的改变提供临床终点预期利益的估计。适当的剂量-或暴露-反应关系将为替代终点建立补充的支持。

4、分析应考虑包括与替代终点所预测的临床终点无关的潜在的不良反应。

5、应该发展暴露-反应模型，以数学表述和预测在药物剂量或血浆浓度和替代终点和临床的结局之间的关系。

6、生物学标志和替代终点的发展和验证应该列入药物发展过程，先于临床前期研究。

7、对多项的临床试验进行meta分析可能是有帮助的，以确定在研究之间和在研究内各种不同类的药物和在不同的疾病阶段里干预效果的一致性。

虽然有许多有用的生物学标志，只有少数被验证作为替代终点(在图2中表示为生物学标志的一个四分圆)。

图3表示治疗干预的有益或有害效应可能不经过生物学标志独立地影响临床终点(以虚线箭头表示)。不能充分解释治疗效应的生物学标志不能作为替代终点3。