[科普中国]-十一酸睾酮胶丸

十一酸睾酮胶丸，处方药，是外源性的雄激素药物制剂，是在常温下可保存三年的口服天然睾酮。

睾酮是男性睾丸分泌的雄激素，是决定男性特征的最重要物质，一旦分泌低于正常水平就会对男性的心理和生理造成影响。研究表明，男性步入40岁以后，体内的睾酮水平逐步下降，引发上述一系列表征，医学上称之为迟发性性腺功能减退症（LOH）1，据统计，目前中国近四成的40岁以上男性都患有LOH。睾酮补充治疗是针对这一疾病安全有效的治疗手段，它是通过使用外源性的雄激素药物制剂安特尔®补充治疗，缓解由于部分睾酮缺乏而导致的生理变化及临床症状。

目前，十一酸睾酮胶丸已被国际男科学会（ISA）、国际老年男性研究会（ISSAM）、欧洲泌尿外科学会（EAU）、欧洲泌尿外科学院（EAA）和美国男科学会（ASA）联合推荐，用为男性迟发性性腺功能减退症（LOH）的治疗。

药品信息适应症男性：原发性或继发性性腺功能低下的睾酮补充疗法，例如：

睾丸切除后；

无睾症；

垂体功能低下；

内分泌性阳萎；

由于精子生成障碍所引起的不育症；

男性更年期症状，例如：性欲减退，脑力体力下降等。

女性一男性性别转换：

使女性男性化。2

用法用量一般，剂量应根据每个病人对药物的反应情况而加以

适当的调整或遵医嘱。通常起始剂量每天120-160mg（以十一睾酮计，即3-4粒）连续服用2-3周，然后服用维持剂量，每天40-120mg（以十一睾酮计，即1-3粒）。

本品应在用餐时服用，如有需要可用少量水吞服，必须将整个胶丸吞服，不可咬嚼。可将每天的剂量分成两个等份，早晨服一份，晚间服一份。如果胶丸个数不能均分为两等份，则早晨服用胶丸个数较多的一份。2

不良反应雄激素治疗可能引起的不良反应如下：

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1临床未被诊断出的前列腺癌的进展

2在许多使用本品的患者中有报道

3极罕见

4青春期前男孩

如果出现上述不良反应，应该停止治疗直到症状消失后再从低剂量开始恢复治疗。2

禁忌已确诊或怀疑为前列腺癌或乳腺癌的男性；

对本品中的任何成份过敏者。

怀孕妇女2

注意事项青春期和青春期前男孩应慎用雄激素以避免骨骺早闭及性早熟。

患者如患有隐性或显性心脏衰竭、肾功能不全、高血压、癫痫、偏头痛（或有上述病史）应定期做检查，因为雄激素可能偶尔会诱发液体潴留。

建议长期治疗患者进行肝功能检查。

肝功能损伤患者慎用。

良性前列腺增生的男性患者中，与前列腺病症相关的主诉可能增加。

骨转移患者的高血钙和高尿钙症状可能会加重。建议这类患者定期监测血清浓度。

所有患者在开始使用本品治疗之前均应进行详细的体检以排除患前列腺癌的可能。由于睾酮可能促进亚临床前列腺癌的生长，因此在治疗过程中必须每年按照医生建议的方案检查前列腺（直肠指检和PSA评估），老年患者和高危人群（有临床因素或家族遗传因素的患者）应每年检查两次。

曾有报道指出对于一些男性患者特别是存在肥胖症或慢性肺病等危险因素的人群，使用睾酮酯可能引发睡眠呼吸暂停。

如发生与雄激素相关的不良反应，应立即停药。待症状消失后，再服用较低剂量。

运动员请注意：本品所含有的成份有可能使兴奋剂测试呈阳性。

到目前为止，尚未发现本品对驾驶和操作机器能力有影响。

请置于儿童拿不到的地方。

过期请勿使用。

本品含有日落黄，可能引起过敏反应。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠妇女禁用本品。曾经有报道孕妇服用过睾酮，结果显示睾酮对胎儿有害（生殖器异常、假两性畸形）。动物研究表明存在生殖毒性。

尚不清楚睾酮会以何种程度通过乳汁排泄。鉴于缺少数据，哺乳期妇女不得使用本品。

【儿童用药】

尚缺乏本品儿童用药的安全性研究资料。

【老年用药】

尚缺乏本品老年患者用药的安全性研究资料。2

药物过量十一酸睾酮的急性口服毒性非常低。由于胶囊中深剂（油酸）的原因，高剂量的安特尔可能会引起胃肠反应，可以通过洗胃和支持疗法进行治疗。洗胃仅在服用后很短期内适用。

药物相互作用必须在用餐时服用以产生适当的血浆睾酮水平。

蛋白结合碘（PBI）可能会下降，但这一现象尚无临床相关性。

雄激素会加强香豆素类制剂的抗凝血作用。因此建议经常监测凝血酶原时间和INR。

糖尿病患者用雄激素治疗可能会导致胰岛素敏感性增加。

使用本品可能影响某些实验室检测结果。

药理毒理药效学特性

睾酮是男性性器官和第二性征（刺激毛发生长、变声和产生性欲）生长和发育必不可少的重要内源性激素。性腺功能减退男性口服本品后，可使血循环中达到生理量的睾酮水平。此外，还可导致双氢睾酮和雌二醇的血浆浓度呈有临床意义的增加，以及SHBG（性激素结合球蛋白）血浆水平降低。原发性性腺功能低下（促性腺激素分泌过多）男子使用本品治疗，可以使促性腺激素水平恢复正常。

男子性腺功能低下表现为血清睾酮浓度低。男子性腺功能低下的症状包括：阳萎、性动力下降、疲劳、缺乏活力、抑郁、第二性征减退。

雄激素对蛋白合成代谢、骨骼肌发育和脂肪在机体的分布具有普遍意义的影响。此外，还会导致体液和盐潴留。雄激素对青春期速长和线性生长的终结也起到作用。

雄激素可增加促红细胞生成素的产生，从而刺激血红细胞的生成。

另外，睾酮在外周转化成雌二醇并与某些靶器官中靶细胞核的雌二醇受体结合后，使其在这一靶器官的作用增强。这一过程可发生在垂体腺、脂肪组织、脑、骨和睾丸间质细胞。
外源性雄激素对内源性睾酮释放的抑制作用呈剂量依赖性。高剂量的外源性雄激素会抑制精子的产生。

临床前研究，包括安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性、致癌性研究和生殖毒性研究所得数据未表明本品对人体有危害。2

药代动力学与睾酮不同，十一酸睾酮口服后具有活性是因为其一部分与乳糜微粒结合，被吸收并释放进入体循环淋巴液。在药物吸收过程中，少量十一酸睾酮代谢为同样具有活性的5α-十一酸双氢睾酮。吸收后，残留的药物成分在肠壁和肝脏内代谢成无活性的生物转化产物。吸收进入淋巴液的酯类物质经水解，在外周循环中转化成雌二醇。之后，这些游离类固醇向靶器官发挥雄激素活性。在稳态条件下，单次给予本品80-160mg，4－5小时后血浆睾酮水平达到峰值，约为40nmol/l。血浆睾酮水平可在服药后维持8－12小时。消除过程与天然睾酮相同，都是通过葡萄糖醛酸反应完成的。终产物主要经肾脏排泄，少部分经粪便排出。2

研发历程尽管睾酮口服后能够被很好吸收，但是会在首次经过肝脏时被快速代谢，使吸收总量98%的睾酮失活。因此，通过口服给予睾酮结晶并不能提高血浆睾酮水平，也不能维持生理水平的睾酮浓度，这类制剂也就不适合用于口服给药。为了解决这一问题，多种方法曾经被研究和尝试过，包括注射和经皮制剂，以及高端的口服给药系统，用以规避通过肝脏的首过代谢。

早期的口服给药制剂

早期，人们通过利用甲睾酮和氟氢甲睾酮来研发合适的口服制剂，这两种物质的药代动力学特性都比较理想，但不幸的是，在活体内的代谢产物会导致肝脏毒性风险的明显增加。最终，人们放弃了对甲睾酮和氟氢甲睾酮的尝试。甲二氢睾酮，一种由双氢睾酮衍生出的口服制剂，同样具有理想的药代动力学特性，却仅能显示出双氢睾酮介导的活性，而不能显示出睾酮介导的活性，因此也被人们放弃。因此，甲二氢睾酮并不能刺激性欲和性激动，不能增加骨矿物质密度，也几乎对LH和FSH的分泌没有任何影响（换句话说，甲二氢睾酮并不能发挥完整的雄激素效应）。

肌肉及皮下注射给药

克服了睾酮结晶口服给药问题的途径包括睾酮酯肌肉注射制剂（100‐250mg每2‐3周），能够在给药后数天内提供较高的，甚至是超过生理水平的血浆睾酮水平，之后则逐渐下降。结果，患者在接受注射的最初几天可能会出现超生理水平血浆睾酮导致的种种副作用，例如情绪紊乱，以及血脂的不良改变。而且，在给药间隔期末段，血浆睾酮水平往往会降至生理范围以下，从而导致性腺机能减退症状的复发。

睾酮还能够通过皮下缓释剂型来成功给药，效果能够持续4‐5个月。然而，这类剂型的植入需要通过手术操作，并且只在少数几个国家内能够实施。

经皮给药

经皮睾酮贴剂也是有效提高睾酮生理水平的途径之一，但是大约有60%的患者会因为皮肤刺激或过敏性接触性皮炎（在湿热气候下尤其容易发生）等中断用药。经皮睾酮贴剂其他问题还有，由于贴剂较大，因此是可见的，影响外观，因此不受患者欢迎。而且，与皮肤的黏贴往往不够牢靠，贴剂脱落时有发生，进一步增加了肝脏毒性（hepatotoxicity）：指药物对肝脏的损伤性，这类药物在肝脏有损伤的情况下尽量慎用或禁用。目前，主要有两种类型的贴剂，身体贴剂以及必须贴附在剔除毛发后清洁阴囊皮肤上的贴剂。后来，又出现了经皮给药的膏剂，能够通过涂抹在皮肤上给药。

从以上内容可以看出，各种睾酮组和给药途径有着各自的利弊，临床医生需要权衡疗效和患者接受程度来进行选择，而上述各种方法的种种弊端都随着安特尔的出现被克服了。安特尔的成分是溶解在蓖麻油中的十一酸睾酮（TU），以透明软胶囊封装。如果在餐时服用，十一酸睾酮分子会因为乳糜微粒的作用顺利逃过肝脏的首过代谢，并通过肠道淋巴系统进入外周血液循环（图1）。这一过程在大鼠和人类当中都得到了验证。

图1安特尔给药途径

而且，十一酸睾酮是天然睾酮的酯化物，吸收后，会在酯酶的作用下代谢成为睾酮。因此，与甲睾酮或氟氢甲睾酮不同，十一酸睾酮并不存在肝脏毒性。与注射制剂相比，口服十一酸睾酮的优势还在于，如果需要，可以随时终止治疗。与注射制剂和经皮给药制剂相比，多数男性更为倾向于口服制剂，安特尔从患者依从性和用药便利性角度来说也是最理想的选择。早在90年代初期起，在全世界范围内，尽管新的经皮给药制剂层出不穷，口服十一酸睾酮制剂始终维持着重要的市场地位。

指南推荐男性迟发性性腺功能减退症（LOH）的检查、治疗和监测：国际男科学会（ISA）、国际老年男性研究会（ISSAM）、欧洲泌尿外科学会（EAU）、欧洲泌尿外科学院（EAA）和美国男科学会（ASA）联合推荐。3

迟发性睾丸功能减退诊疗指南
中华医学会男科学分会中国老年男子研究组(CHISSAM)4