[科普中国]-非蛋白质氨基酸

概念

非蛋白质氨基酸是相对于组成蛋白质的20种常见氨基酸而言，指除组成蛋白质的20种常见氨基酸以外的含有氨基和羧基的化合物。非蛋白质氨基酸多以游离或小肽的形式存在于生物体的各种组织或细胞中。非蛋白质氨基酸多为蛋白氨基酸的取代衍生物或类似物，如磷酸化、甲基化、糖苷化、羟化、交联等。除此之外，还包括D-氨基酸及β、y、δ氨基酸等。据统计，从生物体内分离获得的非蛋白质氨基酸已达700多种，在动物中发现的有50多种，植物中发现的约240种，其余多存在于微生物中，其中已测定分子结构的有400多种。非蛋白质氨基酸在生物体内可参与储能、形成跨膜离子通道和充当神经递质，并在抗肿瘤、抗菌、抗结核、降血压、升血压、护肝等方面发挥极其重要的作用。非蛋白质氨基酸还可以作为合成其他含氮物质的前身，如抗生素、激素、色素、生物碱等。1

应用非蛋白质氨基酸，即非基因编码氨基酸，具有结构多样化及多功能性等特点，作为手性结构元件及分子骨架，是现代药物开发研究中十分重要的工具。有些非蛋白质氨基酸本身具有药用价值，例如，L-多巴用于缓解帕金森氏病发抖、僵化及行动缓慢等某些症状，D-青霉胺用于治疗风湿关节炎，D-环丝氨酸具有抗菌作用等。同时，非蛋白质氨基酸也是目前某些市场销售药物中的重要组分，如D—苯基甘氨酸和D-4-羟基苯甘氨酸分别用于半合成广谱抗菌素氨苄西林和阿莫西林，一种多肽药物促黄体(生成)激素—释放激素类似物那法瑞林中发现D-2-萘基丙氨酸，高血压治疗中一种重要的有效药物依那普利中含有L—高苯丙氨酸，抗肿瘤药物泰素(紫杉醇注射液)中含有(2R，3S)-苯基异丝氨酸等。

在多肽类似物的合成中，通常利用非蛋白质氨基酸，尤其是合成得到的叶氨基酸，限制化合物构象灵活度、增强酶稳定性，提高药效和生物利用率。虽然数量相对较少，在自然产物中发现的D-氨基酸具有特殊的药理学性质，它们是合成B-内酰胺前体及有效酶抑制剂的关键组分，包括他汀类、胃酶抑素及氨肽酶抑制剂，同样，β-氨基酸也是药物研发中十分重要的一种构成元件。由此可以看出，作为药物中间体，非蛋白质氨基酸在药物研发制备领域具有不可缺少的重要作用。

合成天然L-氨基酸可通过发酵或从廉价原料中提取等具有成本效益的方式进行生产，而非蛋白质氨基酸的制造更加复杂，并且成本更高，通常先由化学法合成外消旋混合物，在通过酶促分离得到产物，另一种方式则是通过生物催化或不对称加氢反应将非手性前体引入手性中心。根据代谢工程原理，调控大肠杆菌半胱氨酸生物合成途径，在细菌中以发酵为基础过程合成非蛋白质氨基酸是一个研究热点。

O-乙酰丝氨酸(硫醇)裂解酶(D-acetylserine sulfhydrylase，OASS)能够利用亲核试剂合成非蛋白质氨基酸。OASS的两种同工酶A和B能够作用多种类型的硫醇和硒醇，还有叠氮化物及氰化物等也能有效参与反应，由吡咯，咪唑及哒嗪作用结果可以推断出虽然部分芳香族N-杂环化合物可用作反应底物，但含有至少两个相邻的氮原子的五元环结构是反应所必需的。虽然，两种酶的作用底物范围很相似，但在底物的偏好上还是有所差异。OASS-A与N-杂环化合物反应性较高，而OASS-B与硫醇作用效果更佳，其中硫代硫酸盐及1，2，4-恶二唑烷-3，5-二酮只与OASS-B作用反应。由此可以看出，利用半胱氨酸生物合成体系是酶法合成非蛋白质氨基酸的有效途径。23