[科普中国]-注射用盐酸索他洛尔

注射用盐酸索他洛尔，适应症为适用于各种危及生命的室性快速型心律失常。

成份盐酸索他洛尔。化学名称：（±）-4′-（1-羟基-2-异丙胺基乙基）甲磺酰苯胺盐酸盐。
分子式：C12H20N2O3S·HCL
分子量：308.8
辅料：右旋糖酐-40。

性状本品为白色或类白色的疏松块状物或粉末。

适应症适用于各种危及生命的室性快速型心律失常。

规格40mg。

用法用量本品同其他β-受体阻滞剂一样，药效可能具有明显个体差异，用药剂量必须根据每—病人的治疗反应和耐受性而定，致心律失常可能发生在治疗开始时。
推荐剂量为0.5mg～1.5mg/kg体重，稀释于5%葡萄糖20ml，10分钟内缓慢推注，如有必要可在6小时后重复使用。

不良反应与其他抗心律失常药物相似，本品在某些患者可产生致心律失常的不良反应，即可以诱发新的心律失常或使已有的心律失常加重，在国外有关索他洛尔的3257例患者的临床试验中，致心律失常的不良反应发生率为4.3%，其中发生新的或加重的持续性室性心动过速大约是1%，尖端扭转型室速是2.4%。在有持续性心动过速病史的患者中，尖端扭转型室速的发生率是4%，室速加重者大约1%，对于伴有其他不太严重的室性和室上性心律失常的患者，尖端扭转型室速的发生率分别是1%和1.4%，诱发尖端扭转型室速的危险因素包括给药剂量、持续性室速、性别(女性的发生率高)，QT间期过度延长、心脏扩大和充血性心力衰竭。最常见的导致停药的不良反应为：疲倦、心动过缓(低于50次/分)、呼吸困难、致心律失常、无力、眩晕。
偶有血清肝酶升高的报道，但与使用盐酸索他洛尔的因果关系尚不明确。在早期的耐受性研究中尚有外周神经病的报道，停药后恢复，重新用药后复发。本品会使糖尿病患者的血糖水平和胰岛素的用量提高。
下面是使用本品治疗期间出现的各种不良反应：
全身：感染、发热、局部疼痛
心血管：呼吸困难、心动过缓、胸痛、心悸、水肿、心电图异常、低血压、致心律失常、晕厥、心衰、类晕厥、外周血管异常、心血管异常、血管舒张、AICD放电、高血压、高脂血
神经、精神：疲劳、眩晕、虚弱、轻微头痛、睡眠障碍、出汗、意识改变、抑郁、感觉异常、焦虑、味觉异常、情绪改变、中风、情绪不稳、运动失调、瘫痪、意识模糊
消化：恶心/呕吐、腹泻、消化不良、腹部疼痛、结肠异常、胃肠异常
呼吸：肺水肿、肺部异常、上呼吸道异常、哮喘
泌尿生殖：泌尿生殖紊乱、性功能障碍
代谢：实验室检查异常、体重改变
肌肉骨器：末梢疼痛、背痛、痉挛、肌痛
皮肤及附件：皮疹、光过敏反应、瘙痒、脱发
血液：出血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多、白细胞减少
特殊感觉：视力障碍、听力障碍。
在25例的室上性心动过速(SVT)和/或VT患者的非双盲多中心临床研究中，以30、90、210mg/m2/天的剂量用药，8小时服用1次，共服药9次，没有观察到TdP和其他严重的新的心律失常现象。有1例用药剂量为30mg/m2/天的患者，由于窦性停博/心动过缓的频率增加而停药；另外在90mg/m2/天和210mg/m2/天剂量组观察到心血管不良事件，包括QT间期延长(2例)，窦性停博/心动过缓(1例)，严重的房室扑动/胸痛(1例)。210mg/m2/天的剂量组中有2例QTc值超过525msec。婴幼儿及儿童使用时的严重不良反应包括死亡、TdP、其他致心律失常、高度A-V阻滞及心动过缓等。
尚有使用β-受体阻滞剂普萘洛尔出现眼粘膜皮肤综合征的报道，但本品尚未见该作用。

禁忌支气管哮喘、窦性心动过缓(清醒时550msec可作为中毒的指标，应该避免发生。临床试验中有13%心律失常病人用本品后可发生窦性心动过缓(心率50次。药物过量产生的低血压可导致肾功能降低，药物最初的消除变慢(半衰期30h)。必要时可采用以下方法进行治疗：
心动过缓或心脏停博：阿托品、另一抗胆碱能药物、β-肾上腺素受体激动剂或经静脉心脏起搏。
心脏阻滞：(Ⅱ、Ⅲ度的)经静脉心脏起搏。
低血压：根据有关因素，选用肾上腺素而不使用异丙肾上腺素或去甲肾上腺素。
支气管痉挛：氨茶碱或β2-受体激动剂的气雾剂。
TdP：直流电心脏复律，经静脉心脏起搏、肾上腺素和/或硫酸镁。

药理毒理药理作用
索他洛尔非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂，作用于β1和β2受体，没有内在拟交感活性(ISA)和膜稳定作用(MSA)。与其他β-受体阻滞剂—样，其可抑制肾上腺素释放，引起心率减慢(负性频率效应)和收缩力的有效减弱(负性肌力效应)，这些心脏变化可减少心肌耗氧和做功。
索他洛尔兼有β-肾上腺素受体阻断(Vaugan WillamsⅡ类)和延长心脏动作电位时程(Vaughan WillamsⅢ类)的抗心律失常特性。对动作电位上升速度(除极化期)无作作用，仅通过延长复极相而均一延长心脏组织动作电位时程。其主要作用为延长心房、心室和旁路的有效不应期。Ⅱ类和Ⅲ类特性反应在体表心电图上为PR、QT和QTc(由心率较正QT)间隔延长，QRS时间无明显变化。
盐酸索他洛尔的D型，L型异构体具有相似的Ⅲ类抗心律失常作用，而全部的β-阻断作用实际是L型异构体所致。口服剂量仅25mg就可引起明显的β-阻断作用，但通常每日剂量大于160mg才产生Ⅲ类效应。
儿童用药剂量为210mg/m2/天时即可观察到明显的Ⅲ类电生理作用；剂量≥90mg/m2/天时，可观察到由于索他洛尔的β-阻滞作用而造成的静息心率减低现象。
毒理作用
生殖毒性
大鼠在交配前经口给予1000mg/kg/天(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的100倍，按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的9倍)，除窝仔数略有减少外，生育力未见明显的减退。大鼠和家兔在器官形成期分别给予一定量的盐酸索他洛尔(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的100倍和22倍，按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的9倍和7倍)未见与盐酸索他洛尔有关的致畸性。160mg/kg/天盐酸索他格尔(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的16倍，按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的6倍)引起家兔死胎轻微增加，可能与母体毒性有关；80mg/kg/天盐酸索他洛尔(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的8倍，按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的3倍)未见死胎增加。1000mg/kg/天盐酸索他洛尔(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的100倍，按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的18倍)引起大鼠早期再吸收增加；而按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的14倍，按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的2.5倍的剂量未引起早期再吸收增加。
致癌作用
大鼠连续24个月经口给予137～275mg/kg/天(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的30倍，按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的5倍)，小鼠连续24个月经口给予4141～7122mg/kg/天(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的450～750倍，按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的36～63倍)，未见致癌作用。

药代动力学健康受试者口服盐酸索他洛尔的生物利用度为90～100%，口服后2.5～4小时达峰浓度，2～3天达稳态血浓(如每日给药2次，5～6个给药剂量后可达稳态)。在160～640mg/天剂量范围内，血药浓度与剂量呈相关性。药物在中央室(血浆)和周边室都有分布，平均消除半衰期为12小时。每12小时给药导致血药谷浓度为峰浓度的—半。
盐酸索他洛尔不与血浆蛋白结合，也不代谢。血浆浓度的个体间差异极小。索他洛尔D型和L型对映体的药代动力学基本一致。本品不易透过血脑屏障。主要以原形经肾排泄，因此肾功能减退时必须减少用量。年龄不显著改变药代动力学，但老年人肾功能减退会增加终末消除半衰期而导致药物蓄积增加。与禁食时相比，给予标准膳食会使药物吸收减少约20%。由于本品未有首过代谢，肝功能损伤患者盐酸索他洛尔的清除率未见改变。
在3日龄～12岁儿童进行的索他洛尔单次和多次药代动力学研究中，单次给予30mg/m2索他洛尔或多次给予日剂量30，90和210mg/m2索他洛尔，每8小时一次，给药后快速吸收，2～3小时达峰，平均消除半衰期为9.5小时。1～2天后达稳定。平均峰谷比为2。体表面积是最重要的协变量，较年龄与索他洛尔的药代动力学更相关。最小儿童(件表面积