[科普中国]-不对称催化方法

不对称催化方法（asymmetric catalysis），是通过使用手性催化剂来实现不对称合成反应的方法。其中不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。

不对称催化技术的兴起手性药物的重要性手性是自然界最重要的属性之一，也是生命物质区别于非生命物质的重要标志。自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基酸和单糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。许多物理、化学 、生物功能的产生都起源于分子手征性的精确识别和严格匹配，例如酶催化的高度化学、区域和立体选择性作用，手性药物的手性对其生物应答关系等。

手性直接关系到药物的药理作用、临床效果、毒副作用 、药效发挥及药效时间等。正是由于药物和其受体之间的这种立体选择性作用，使得药物的一对对映体不论是在作用性质还是作用强度上都会有差别。在 20 世纪 60 年代，欧洲曾以消旋体的反应停(Thalidomide)作为抗妊娠反应的镇静剂，一些妊娠妇女服用此药后，出现多例畸变胎儿。后经研究证实(R)-构型才真正起镇静作用，而(S)-构型则有强致畸作用。在农业化学品中，手性问题同样重要，如芳氧基丙酸类除草剂 fluazifop-buty，只有(R)-异构体是有效的。

大量的事实和惨痛的教训使人们认识到，对于手性药物,必须对它们的立体异构体进行分别考察，了解它们各自的生理活性和各自的毒性等。美国FDA 1992 年提出的法规就要求申报手性药物时，应该对它的不同异构体的作用叙述清楚。在药物中，手性化合物的重要性主要在于以下几点：

(1)不同立体异构体展现不同的生理活性，有的无效异构体可能是极其有害的；

(2)新医药 、新农药，如各种抑制剂 、阻断剂 、拮抗剂等对手性的要求越来越严格；

(3)环境保护问题得到普遍重视，减少不必要异构体生产就意味着减少对环境的污染，同时也能降低生产成本 。

近年来，手性药物的应用越来越广泛，按 1998年的统计，全球最畅销的 500 种药物中，单一对映异构体药物占一半以上，占其总销售额的 52%。1995 年全球手性药物的年销售总额为 614 亿美元，1997 年达到 900 亿美元，到 2000 年已达到 1230 亿美元 。在这样规模的市场推动下，世界各大制药公司纷纷把注意力转向单一对映异构体药物的开发，同时一大批中小公司也加入其中，形成手性技术的开发热潮1。

手性技术的发展自 19 世纪 Fischer 开创不对称合成反应研究领域以来，不对称反应技术得到了迅速的发展。其间可分为四个阶段：

(1)手性源的不对称反应(chiralpool)；

(2)手性助剂的不对称反应 (chiral auxil-iary)；

(3)手性试剂的不对称反应(chiral reagent)；

(4)不对称催化反应 (chiral catalysis 或 asymmetriccatalytic reaction)。

传统的不对称合成是在对称的起始反应物中引入不对称因素或与非对称试剂反应，这需要消耗化学计量的手性辅助试剂。不对称催化合成一般指利用合理设计的手性金属配合物或生物酶作为手性模板控制反应物的对映面，将大量前手性底物选择性地转化成特定构型的产物,实现手性放大和手性增殖。简单地说，就是通过使用催化剂量级的手性原始物质来立体选择性地生产大量手性特征的产物。它的反应条件温和，立体选择性好，(R)-异构体或(S)-异构体同样易于生产，且潜手性底物来源广泛，对于生产大量手性化合物来讲是最经济和最实用的技术。因此，不对称催化反应已为全世界有机化学家所高度重视，特别是不少化学公司致力于将不对称催化反应发展为手性技术和不对称合成工艺。2001 年诺贝尔化学奖就授予在不对称催化氢化、和不对称催化氧化方面做出突出贡献的 Knowles K W、野依良治和 Sharp-less K B 三位化学家 。

化学不对称催化合成技术及其工业应用化学不对称催化合成反应的研究开始于20 世纪60年代。1966 年，野依良治设计了以希夫碱与铜合成的络合物催化剂，进行均相不对称催化环丙烷化反应，开创了首例均相不对称催化反应的先河。1968年，化学家 Knowles 和 Horner 几乎同时将手性膦配体引入 Wilkinson 催化剂，成功地实现了不对称催化氢化反应，1980 年，Sharpless 首次报道了用手性钛酸酯及过氧叔丁醇对烯丙基醇进行不对称环氧化。近三十年来，化学不对称催化合成得到快速发展 2。

不对称催化氢化反应不对称催化氢化反应是在手性催化剂作用下，氢分子将含有碳碳、碳氮、碳氧双键的烯烃、亚胺和酮类等前手性底物加成转化为手性中心含氢的产物的反应。Knowles 等制得手性膦-铑催化剂用于不对称氢化反应，这是世界上第一个在工业上使用的不对称催化反应。

例：L-多巴的合成。20 世纪 70 年代中期 , 孟山都公司成功运用 Knowles 的不对称催化氢化技术工业合成了治疗神经系统帕金森病的药物———左旋多巴，其合成路线见图。

不对称催化氧化反应双键不对称催化氧化在手性药物生产中具有重要地位，它包括不对称环氧化和不对称双羟基化。

例：心得安的合成。1989 年 ,Sharpless K B 通过不对称催化环氧化反应使烯丙醇环氧化，生产手性缩水甘油，年产量约为 10 t 。后者可转化为治疗心脏病和高血压的 β-肾上腺素能受体阻滞剂心得安，而(R)-对映体则具有避孕效果，Arco 开发了工业生产工艺，见图。

不对称催化环丙烷化反应光学活性的环丙烷类化合物具有重要的生物活性。工业上主要利用不对称环丙烷化反应合成除虫菊酯或生产拟除虫菊酯类农药，如 20 世纪 90 年代日本住友公司开发了二肽抑制剂 Ciclastatin，它是一种重要的新型农药，具有对害虫杀灭作用快、对人类和哺乳动物低毒的优点。

不对称催化羰基还原反应Corey 小组用噁唑硼烷作催化剂制备手性 α-羟基酸和手性 α-氨基酸等重要原料。Merck 公司则利用手性硼烷对酮进行不对称还原，制得手性醇，然后进一步反应得到水溶性的碳酸酐酶阻滞剂 MK-0417，它可降低眼球内压力，用于治疗青光眼疾病。

不对称催化羰基合成反应羰基合成是一类重要的有机合成反应，可合成醛、醇 、酸类手性化合物，这些手性分子均为合成手性药物和农药的中间体，如 20 世纪 90 年代 Boots等公司利用手性催化剂[ Pd(TPTS)3]开发出一种消炎镇痛解热新药布洛芬。

不对称双键转移反应合成 L-薄荷醇薄荷醇有三个手性碳，具有特征香味和局部麻醉作用，多以天然产物为原料制备。日本高砂香料公司采用化学合成法，其中烯丙基胺在 Rh-BINAP催化剂上发生不对称双键转移异构化生成手性烯胺是关键的一步。每年生产 9 t L-薄荷醇。其中间体香茅醛光学纯度最高可达 99%，而天然香茅醛很少超过 80%。高砂香料公司还运用手性催化技术生产其他萜类香精香料如香茅醇和铃兰香料等，年总产量约 1500 t。

生物催化的不对称合成及其应用生物催化的不对称合成是以微生物和酶作为催化剂、立体选择性控制合成手性化合物的方法，具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。有机合成和精细化工行业越来越多地利用生物催化转化天然或非天然的底物，获得有用的中间体或产物。然而，有些生物催化剂价格较高，并且对底物的适用有一定的局限性。目前，工业上一般采用化学-酶合成法，在某些合成的关键性步骤，采用纯酶或微生物催化合成反应，而一般的合成步骤则采用化学合成法，以实现优势互补。目前常用生物催化的有机合成反应主要有水解反应、酯化反应、还原反应和氧化反应等。

不对称催化合成反应新进展不对称催化反应开始于 20 世纪 60 年代后期，而在 90 年代得到迅速发展，无论是在基础研究还是在开发应用上都取得了很大的战功。为了获得高对映选择性、高反应活性的催化剂，人们不断开发出新的手性配体，并提出许多新概念，如 Corey E J 的化学酶、Soai K 的不对称自催化、Kagan 的 双不对称诱导、Yamamoto H 的 BLA与 LBA、Shibasaki M 的双金属多功能催化剂、Sharpless K B 的手性配体促进等，以指导手性催化剂的设计。

一般说来，为了获得高光学纯度的产物，通常采用光学纯的催化剂。最近 Brown J M 和 Faller J W 等提出了“不对称去活化”的方法，即采用手性分子作为去活化剂，使外消旋催化剂中的一种对映体被选择性地中毒而失去活性，另一种对映体则催化反应生成非外消旋产物。 而Mikami K 则提出了一种在概念上完全相反的策略，即“不对称活化”。不对称活化是指一种手性甚至外消旋催化剂可以被另一种手性活化试剂通过分子识别对映选择性地活化，从而反应生成光学活性产物。例如野依良治以外消旋的TolBINAP-RuCl2 作为催化剂，手性二胺(S , S )-DPEN 作为活化剂，催化潜手性酮的不对称还原反应，产物的对映体含量可达 95 %，收率 100%，这样无需使用价格昂贵的光学纯手性催化剂，也取得了非常好的 结果。 此外，1995 年，Burk 用 Rh-Duphos 在超临界 CO2(SCF)中对脱氢氨基酸成功地进行了催化氢化。超临界CO2 对环境无污染，后处理容易，对底物及 H2 溶解度大，更重要的是通过压力的微小变化可以改变溶剂的所有性质，因而可以更好地适应反应的要求，是近几年来刚兴起的一种新的应用技术。

以前，生物催化总是被视为在医药工业具有潜在的应用价值。现在，生物催化不仅仅成为实验室进行不对称合战的有力手段，而且许多商品的生产已经利用了生物催化过程 。展望 21 世纪的发展前景，以手性金属有机络合物为催化剂和以微生物及酶为催化剂的不对称催化技术必将比翼齐飞，充分发展，为人类作出更大贡献3。

本词条内容贡献者为:

唐浩宇 - 教授 - 湘潭大学