[科普中国]-群多普利

群多普利为血管紧张素转换酶抑制剂，在体内转化成群多普利酸后发挥作用。对ACE有高度亲和力,为强效、长效ACE机制剂.临床主要用于治疗动脉高血压,对其他类型高血压也有一定疗效,且口服起效快、作用时间长、不良反应少。此外还可以治疗充血性心衰和心肌梗死

基本信息[1]

中文名称：群多普利

中文别名：群哚普利；泉多普利；反式多纳酸；反式多普利；

化学名：(2S,3aR,7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-乙氧基甲酰-3-苯基-丙基]氨基]丙酰基]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢吲哚-2-甲酸;

或(3ΑR.7ΑS)-1-[N-[1(S)-乙氧羰基]-3-苯丙基]-(S)-丙氨酰八氢吲哚-2(S)-羧酸;

英文名称：

(2S,3aR,7aS)-1-[(2S)-2-[[(2S)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid

CAS号：87679-37-6

分子式：C24H34N2O5

结构式：

分子量：430.53700

精确质量：430.24700

PSA：95.94000

LogP：3.10210

物化性质

外观与性状：白色粉末

密度：1.181 g/cm3

熔点：122-123°C

沸点：626ºC at 760 mmHg

闪点：332.4ºC

折射率：1.549

合成路线[1]1. 3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯的制备

在反应瓶中加入3-氯丙氨酸甲酯盐酸盐181g91.04mol)、乙酰氯163.9g(2.08mol)和无水甲苯1500ml,搅拌加热至回流,回流反应5h直至反应混合物成清澈溶液.反应毕将反应液浓缩至干,剩余物用乙酸乙酯/石油醚混合溶剂重结晶,得3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯170g,收率91%,mp104ºC.

2. 3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物3-氯-N-乙酰丙氨酸甲酯160g(0.89mol)、1-吡咯基环己烷171.9g(1.12mol) 和无水DMF1200ml,混合均匀后,将该混合物于20~25ºC放置3天.反应溶液在高真空下浓缩,剩余物中加水600ml后,用浓盐酸调至pH2.水层用乙酸乙酯提取,合并有机相,用无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩得油状物3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯粗品220g,收率>100%.直接用于下步反应.

3. 3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐的制备

在反应瓶中加入上步制备的化合物3-(2-氧代环己基)-N-乙酰丙氨酸甲酯220g(约0.90mol)(粗品)和2mol/L盐酸1000ml,搅拌加热至沸回流,搅拌回流反应2H.将反应混合物用乙酸乙酯提取,水溶液相浓缩,残留量的水加入甲苯三次,真空共沸蒸馏除去,得黄色油状物3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐210g,收率>100%,该品冷却静置可结晶固化.

4. DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸的制备

在氢化反应瓶中加入上步制备的化合物3,3a,4,5,6,7-2H-六氢吲哚-2-羧酸盐酸盐128g(约0.63mol)、冰乙酸700ml和Pd/C(10%)4g,搅拌下用N2置换瓶中空气3次,用H2置换N2后,通H2常压室温氢化反应.反应毕,过滤掉催化剂,滤液浓缩至干,剩余物加热乙醇500ml溶解,将溶液冷却至-20ºC,化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸的异构体(2αβ,3αβ, 7αβ-八氢吲哚羧酸)被沉淀出来,分离后的溶液经浓缩后用异丙醇析晶,过滤,得无色晶体DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸280g,mp280ºC

5. DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐的制备

在反应瓶中加入苯甲醇14ml(14.58g,134.84mmol)和亚硫酰氯(SOCl2)1.41ml(2.29g,19.27mmol)冷却至-5ºC~0ºC,再在搅拌下于-10ºC~0ºC加入上步制备的化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸1.4g(8.28mmol),加毕,将混合物于0ºC搅拌反应1h.于20~25ºC静置过夜.于50ºC将反应液中苄醇(苯甲醇)在高真空下蒸馏干净,剩余物加二异丙醚捣碎研磨,过滤,得DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐2.5g,收率>100%,该产物为无色晶体(仍系粗品),mp154ºC.可直接用于下步反应.

6. N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯的制备

在反应瓶中加入N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酸2.16g(7.74mmol)和无水DMF8.6ml,搅拌悬浮,往该悬浮液加入1-羟基苯并三唑1.06g(7.85mol)、上步制备的化合物DL-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯盐酸盐2.2g(7.45mol)和N-乙基吗啉1.08ml,搅拌混合,再加入二环己基碳化二亚胺(DCC)1.7g(加DCC时控制内温为0ºC),加毕,在20~25ºC搅拌反应3.5h.反应混合物用乙酸乙酯200ml稀释,将产生的二环己基脲沉淀过滤掉,滤液减压浓缩蒸除溶剂,剩余物加入乙醚溶解,溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤2次,无水Na2SO4干燥,过滤,滤液浓缩后剩余物用硅胶柱色谱分离纯化[洗脱剂:乙酸乙酯/环己烷],经后处理得两部分淡黄色油状物(比率为1:1),各含目的化合物N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯的一个异构体[即(2R,3αR, 7αS)-N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯和(2S,3αS,7αR)- N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯.

7. (2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)的合成

在氢化反应瓶中加入(2S,3αS,7αR)N-(1S-乙氧羰基-3-苯丙基)-S-丙氨酰-2β,3αβ,7αa-八氢吲哚-2-羧酸苄酯1.7g(3.26mol)、无水乙醇60ml和10%Pd/C催化剂200mg,用N2置换瓶中空气3次#用H2置换N2 3次,于25ºC常压通H2反应2h(搅拌下).反应毕,过滤掉催化剂,滤液浓缩蒸除溶剂,得无色泡沫状物(2S,3αR,7αS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨基]-1-氧代丙基]八氢-1H-吲哚-2-羧酸(群多普利)1.2g,收率85.7%(将该泡沫状目的物制成盐酸盐可得无色无定形粉末).[1]

群多普利相关药品说明书信息[2,3]用途

本品为非巯基的血管紧张素转化酶抑制剂,是由群多普利酸(群多普利那,Trandola-Prilat)形成的乙基酯类前体药物,在体内经肝酶水解成活性代谢物群多普利酸而发挥药理作用。本品对ACE有高度亲和力,比喹那普利、依那普利和卡托普利有更强的ACE抑制作用。正常血压和高血压者单次口服本品≥2mg,2-4h内能抑制ACE活性85%-100%；能使总的及活性血浆肾素水平升高,血浆醛固酮水平则通常降低,从而能有效地降低血压,而对心率、心输出量和每搏容量几乎无或全无影响。本品主要用于治疗动脉高血压,对其他类型高血压也有一定疗效,且口服起效快、作用时间长、不良反应少。临床上还可以治疗充血性心衰和心肌梗死。

适应症

本品适用于治疗各种程度的高血压病，有效率为60%～70%，相当于阿替洛尔或硝苯地平缓释制剂。其特点为末次给药后作用可维持48h以上，无停药后的血压反跳。1日给药1次时血压波动小。目前用作为高血压病治疗的二至三线药。

剂型

胶囊剂：2mg/粒。

片剂：0.5mg/片，1mg/片，2mg/片。

用法用量

1·口服，每次0.5～2mg，每天1次。最多每天4mg。

2·泉多普利不受食物影响，饭前饭后服用均可。

3·治疗高血压时单一剂量是每日 2mg。治疗 2～4周后必要时可加倍剂量。肾功能不全者的老年人剂量不须调整。

4·先前用过利尿药的，剂量应从 0.5mg开始。

5·肾衰病人，如果肌酸酐清除率

药理作用

群多普利为一新型长效含羧基（COO）类ACEⅠ，作用比依那普利强2.3～10倍，其本身及吸收后水解活性产物Trandolaprilat均有活性，但活性产物作用为原药的7倍。

群多普利通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)而维持长效的抗高血压作用，并能抑制血管紧张素诱导的血压升高反应，减退心脏肥大，降低左心室重量和右心室的血管紧张素Ⅱ(AGTⅡ)浓度，但对血浆的 AGTⅡE浓度并无影响。

实验证明，群多普利在有效剂量范围0.5～2mg内降血压作用与剂量成正比，只要给予低的阔值剂量即可有效。其作用远远强于EnalaPril。

药动学

本品口服吸收率40%～50%，吸收不受饮食影响。达峰时间约为1h，血浆蛋白结合率为80%。本品吸收后在肝脏水解成群多普利拉，后者达峰时间为6h，血浆蛋白结合率为94%。原药在体内清除很快，消除半减期仅为0.7h；但群多普利拉的清除慢，稳态时消除半减期可长达24h。群多普利拉主要经尿和粪便排出，肾功能减退者清除减慢。

健康志愿者每天口服本品1mg(10例)或2mg(8例)，在第4天达到稳态血浓。群多普利二酸稳态血浓时的血浓度似乎与给药剂量无关，因为口服1mg/d组或2mg/d组，他们都是平均2.1ng/ml。有效累积浓度的半衰期16h(1mg/d组)和24h(2mg/d组)。AUC0～24h在第1次和第10次给药后分别为2.02(1mg/d组)和1.9(2mg/d组)。肾功能对群多普利的代谢有影响。

1．绝对生物利用度 .

口服 2mg群多普利胶囊，其吸收度是相同剂量静脉注射给药的40%至60%。

2．分布口服2mg泉多普利.

经同位素测知，以群多普利形式存在于血浆中的比例约是80%，其血药浓度：0.1～1.000ng/ml。以群多普利二酸(trandolaprilat)的形式存在于血浆中的比例是94%，而血药浓度低，只有0.04ng/m1；群多普利二酸对蛋白质的结合率：白蛋白为82%，糖蛋白18%，脂蛋白和IgG为零。

3．代谢.

口服给药吸收后，群多普利通过非特异性水解后主要形成它的二酸化合物。小部分以芳香化路径产生β-内酰胺结构的二种化合物，群多普利的二酮哌嗪衍生物和泉多普利二酸的二酮哌嗪衍生物。但这些代谢物并没有抑制ACE活性。另一代谢途径是生成泉多普利和泉多普利二酸的葡糖苷酸共轭衍生物。

4．消除.

群多普利在体内7天后可消除殆尽(99。2±0。3%)：大约1/3从尿中排出，2/3从粪便中排出。48小时之内可消除88。5%的药物。消除速度很快：它的消除半衰期平均0。7小时，泉多普利单次2mg口服后，24小时累计肾清除率是3。81L/h。

禁忌症

1·肾衰病人如肌酸酐清除率

2·肝功不全者的血药浓度将升高，故用药需从0.5mg开始，并根据治疗反应调整剂量。

3·孕期及哺乳期妇女禁用。

4·药物性高血压患者或因服用ACE抑制剂引起的血管神经性水种的患者禁用。

不良反应

发生率较低，极少需要停药。

长期服用有少数病人出现不良反应：干咳、头痛、头昏、无力、心悸(> 1%病人)；低血压、恶心、胃肠紊乱、瘙痒、皮疹(

药物相互作用

与利尿药合用可提高疗效，但需注意血压下降过低。

参考文献

[1] 群多普利·摩贝化学品搜索·http://baike.molbase.cn/cidian/37834

[2] 群多普利·医学百科·http://www.wiki8.com/qunduopuli_32554/

[3] ACE抑制剂群多普利(Trandolapril)的药理学[J].国外医药.合成药.生化药.制剂分册,1994,(第2期).