[科普中国]-药物载体

药物载体，是指能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系。药物载体材料在控释制剂的研究中起非常重要的作用，从20 世纪60年代以来，药物控制释放体系的研究引起人们广泛的重视1。药物控制释放体系可提高药物的利用率、安全性和有效性，从而可减少给药频率，因此受到关注2。

在药物载体中，来源于动、植物及微生物的生物高分子，因其良好的生物相容性、可生物降解及可再生性，成为一类重要的药物载体材料。药物载体的种类众多，较为成熟的有微囊与微球、纳米粒、脂质体。

微囊与微球概述微囊（microcapsules）是将固体药物或液体药物作囊心物，外层包裹高分子聚合物囊膜，形成微小包囊，其粒径一般为1-250µm。微球（microspheres）是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微小球状实体，其粒径一般为1-250µm。微球与微囊可通称为微粒（microparticles），但其在结构上有所不同。微囊是包囊结构，而微球是骨架结构高分子材料和药物均匀混合而成的。无论微球还是微囊，在制剂过程中是一种中间体，先制备成微球或微囊后．根据需要制备成各种剂型，如注射剂等微粒制剂。

特点微粒制剂有如下特点：①靶向性，通过被动分布、主动靶向性结合或磁性吸引提高药物在体内的局部有效浓度；②缓释与长效性，可减少给药次数，降低血药浓度峰谷波动等，生物降解微球具有长效性能；③栓塞性，微粒直接经动脉管导人，阻塞在肿瘤血管，微粒可阻断肿瘤给养和载药微粒释放的药物可抑杀癌细胞，起双重抗肿瘤作用；④掩盖药物的不良气味，降低局部刺激性；⑤提高药物的稳定性，如包裹易氧化的胡萝卜素、挥发油类药物可提高药物的稳定性；⑥使液态药物固态化，将油类、香料，脂溶性维生素包裹成微粒使之固态化。但是，微粒制剂的主要缺点是其载药量有限、生产工艺和质量标准较为复杂等。

载体材料用于包囊药物所需的外膜材料称为囊材（coating materials）。对囊材的基本要求是：①性质稳定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性；④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的黏度、渗透性、亲水性、溶解性等。微囊的成囊材料亦可用于制备微球。分为天然高分子材料、半合成高分子材料、合成高分子材料。

影响微囊与微球粒径的因素1.影响微囊粒径的因素

①囊心物的大小：要求微囊的粒径约为10µm时，囊心物粒径应达到1-2µm；要求微囊的粒径约为50µm时，囊心物粒径应在6µm以下。对于不溶于水的液态药物，用相分离法制备微囊，可先乳化再微囊化，可得到粒径均匀的微囊。

②囊材的用量：一般药物粒子越小，其表而积越大，要制成囊壁厚度相同的微囊，所需的囊材越多。在囊心物粒径相同的条件下，囊材的用量越多，微囊的粒径越大。

③制备方法：采用相分离法制备微囊，微囊粒径可小至2µm；物理机械法制备微囊，其粒径一般大于35µm。

④制备温度与搅拌速度：一般在不同温度下制得的微囊的收率、大小及其粒径分布均不同。一般来说，温度越低，粒径越大。在一般情况下，搅拌速度直接影响微囊的粒径大小，搅拌速度越大，粒径越小，有时搅拌速度过高，也可导致微囊合并生成较大的微囊。

⑤附加剂的浓度：附加剂的浓度影响微囊的粒径，但浓度与粒径不一定是正比或反比关系。如采用界面缩聚法制备微囊，在搅拌速度一致的情况下，分别加入0.5%与5%的司盘85，则分别得到100µm和20µm的微囊。又如采用PLGA为囊材，制备醋炔诺酮肟微囊时，加人高分子保护剂明胶的浓度不同，则微囊的粒径不同：1%、2%和3%明胶制得的微囊粒径分别约为70µm、80µm和60µm的微囊。

2.影响微球粒径的因素

①药物浓度：药物浓度影响粒径与药物加人的方法有关。将药物加人微球中有两种方法：一种是药物在形成微球的过程中掺入微球内部，另外一种是先制备空白微球再吸附药物从而将药物加人微球内部。随药物浓度增加、微球载药量的增加，微球的粒径也会变大。

②附加剂的影响：表面活性剂通过降低分散相与分散介质间的界面张力，改变制备过程中乳滴的大小，从而影响粒径的大小。不同的表面活性剂制备的微球不一定相同。分散介质不同对微球的粒径影响较大。

③制备方法：粒径对制备方法的依赖性较大，不同的制备方法可能得到的微球粒径不一定相同。同一种制备方法，采取不同的处理过程，得到的微球粒径也可不同。、

④搅拌速度与乳化时间：一般来说搅拌速度快，微球粒子小，超声处理比搅拌法制备的微球粒子更小。乳化时间越长，微球粒子越小，粒度分布越均匀。

此外，固化时间和温度，交联剂、催化剂的用量和种类，掣射线的强度和照射时间等均对制备的微球大小有影响。

纳米粒概述纳米粒（nanoparticles）是指粒径在1-1000nm的粒子。药剂学中所指的药物纳米粒一般是指10-100nm的含药粒子。药物纳米粒主要包括药物纳米晶和载药纳米粒两类。①药物纳米晶（drug nanocrystals）是将药物直接制备成纳米尺度的药物晶体，并制备成适宜的制剂以供临床使用；②载药纳米粒（drug carrier nanoparticles）是将药物以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或高分子材料中形成的纳米粒。已研究的载体纳米粒包括聚合物纳米囊（polymeric nanocapsules）、聚合物纳米球（polymeric nanocapsules）、药质体（pharmacosomes）、固体脂质纳米粒（solid lipid nanocapsules）、纳米乳（nanoemulsion）和聚合物胶束（polymeric micelle）等，载药纳米粒可制备成适宜的剂型如静脉注射剂或输液剂给药。

特点①改善难溶性药物的口服吸收：在表面活性剂和水等存在的条件下直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于口服、注射等途径给药，以提高生物利用度。

②延长药物的体内循环时间：亲水性材料如聚乙二醇衍生物对纳米载体表面修饰后，该纳米粒在体内可逃避体内网状内皮系统的快速捕获，有利于延长药物在体循环中的暴露时间，增强药物疗效。

③增强药物跨越血脑屏障的能力：提高药物的脑内浓度，改善脑内实质性组织疾病和脑神经系统疾病的治疗有效性。

④增强药物的靶向性：聚合物纳米粒有利于淋巴系统靶向给药，选择亲脂性材料或对纳米粒进行表面修饰，亲油性表面更容易被淋巴细胞所吞噬。表面连有单克隆抗体和配体的纳米粒可以增加病变部位的靶向性。

⑤可用作生物大分子的特殊载体：纳米载体宥利于生物大分子药物的吸收钵内稳定性和靶向性。

载体材料制备药物纳米粒的载体材料主要有两大类：①天然高分子材料，如脂类、糖类、蛋白质等；②合成高分子材料，如聚氰基丙烯酸烷酯、PLA和PLGA。此外还有合成的脂类如硬脂酸等。目前，美国FDA批准可用于注射给药的载体材料为PLA和PLGA。

概述当两性分子如磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡（vesicles），在囊泡内水相和双分子膜内可以包裹多种药物，类似于超微囊结构，这种将药物包封于类脂质双分子层薄膜中间所制成的超微球形载体制剂称为脂质体（liposomes）。脂质体一般由磷脂和胆固醇构成。

功能特点①淋巴系统趋向性：抗癌药物包封于脂质体中，能使药物选择性地杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖，增加药物对淋巴的定向性．降低抗癌药物对正常细胞和组织的损害或抑制作用，改变药物在组织中的分布。

②被动靶向性：在实体瘤生长部位、感染、炎症部位，病变导致毛细胞血管的通透性增加，适当粒径范围内的载药长循环脂质体在这些病变部位表现EPR效应。

③主动靶向性：脂质体本身无特异主动靶向性，必须在脂质双分子层上修饰抗体、激素、糖残基和受体配体等。主动靶向性是利用靶器官的结构和功能特点，人为设计和制备能选择性分布于靶器官的脂质体药物载体，将药物输送到特定的组织器官、细胞或亚细胞器。

④物理化学靶向性：物理化学靶向性是指在脂质体中掺入某些特殊脂质或包载磁性物质，使脂质体对饵、温度、磁场等的变化具有响应性，以使脂质体携带的药物作用于靶向位点，如pH敏感脂质体、热敏感脂质体、光敏感脂质体、磁性脂质体等具有物理靶向性能。

理化性质①相变温度：当升高温度时，脂质双分予层中的酰基侧链从有序排列变为无序排列，这种变化引起脂膜的物理性质发生一系列变化，可由“胶晶”态变为“液晶”态。此时．膜的横切面增加，双分子层厚度减小，膜的流动性增加。这种转变时的温度称为相变温度。所有磷脂都具有特定的TC值，这依赖于极性基闭的性质、酰基链的长度和不饱和度。一般酰基侧链越长或增加链的饱和度，相变温度愈高；反之链短或饱和度低，则相变温度愈低。当磷脂发生相变时，可有液态、液晶态和胶晶态共存，出现相分离，使膜的流动性增加，易导致内容物的泄漏。

②膜的通透性：脂质体膜是半通透性膜，不同离子、分子扩散跨膜的速率有极大的不同。对于在水和有机溶液中溶解度都非常好的分子，易于穿透磷脂膜。极性分子如葡萄糖和高分子化合物通过膜非常慢，而电中性小分子如水和尿素能很快跨膜。荷电离子的跨膜通透性有很大差别。质子和羟基离子穿过膜非常快，可能是由于水分子间氢键结合的结果；钠和钾离子跨膜则非常慢。在体系达到相变温度时，质子的通透性增加，并随温度的升高而进一步提高。钠离子和大部分物质在相变温度时通透性最大。

③膜的流动性：在相变温度时膜的流动性增加，被包裹在脂质体内的药物具有最大释放速率，因而膜的流动性直接影响脂质体的稳定性。胆固醇具有调节膜流动性的作用，当在脂质体膜中加入50%（质量分数）的胆固醇可使脂质体膜相变消失，因此胆固醇也被称为“流动性缓冲剂”，因在低于相变温度时，磷脂中加入胆固醇可使膜分子排列的宥序性降低、膜的流动性增加；高于相变温度时，磷脂中加胆固醇则可增加膜排列的有序性、膜的流动性降低。

④脂质体的荷电性：含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）的脂质体荷负电，含碱基（胺基）脂质例如十八胺等的脂质体荷正电，不含离子的脂质体显电中性。脂质体的表面电性与其包封率、稳定性、靶器官分布及对靶细胞的作用有关。脂质体的表面电性的测定方法有荧光法、显微电泳法、激光粒度分析仪等3。

展望与未来随着科技的发展,人们对疾病的治疗效果和治疗手段的要求也日益提高。提高药物的生物利用度、延长药物作用时间、实现药物体内靶向定位,降低毒副作用一直是药物载体领域研究的重点。就目前情况来看,许多药物载体仍存在研制成本高、包封率低、适用范围窄、临床应用率不高等问题。今后的研究方向应是进一步提高药物载体的可控程度、提高载药性、降低毒副作用、提高生物降解能力及靶向定位等。相信在不久的将来,还原响应型等智能型药物载体将在临床上得到广泛的应用,成为人类征服疾病的有力武器4。