[科普中国]-药物不良反应监测

药品不良反应监测工作弥补了药品上市前研究的局限性，可以最大程度上降低药品不良反应的重复发生，提高合理用药水平，同时也为监管、遴选、调整基本药物提供了数据支持。

几乎所有的药物都可引起不良反应，只是反应的程度和发生率不同。随着药品种类日益增多，药物不良反应的发生率也逐年增加。药物不良反应有时也可引起药源性疾病，除少数人自服药物外，药物不良反应主要由医生给药所引起，所以有些药源性疾病也属医源性疾病。虽然有些药物不良反应较难避免，但相当一部分是由于临床用药不合理所致，如阿司匹林是公认的比较安全的常用药物，但久服可引起胃肠道出血，诱发胃溃疡，使胃溃疡恶化，导致溃疡出血、穿孔，长期服用还可引起缺铁性贫血，少数病人可引起粒细胞及血小板减少。
药物不良反应发生的原因：药物种类繁多，用药途径不同，体质又因人而异。因此，药物不良反应发生的原因也是复杂的。
（1）药物方面的原因：
1）药理作用：很多药物在应用一段时间后，由于其药理作用，可导致一些不良反应，例如，长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症。
2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，亦常渗入赋形剂等，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的。
3）药物的污染：由于生产或保管不当，使药物污染，常可引起严重反应。
4）药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。
5）剂型的影响：同一药物剂型不同。由于制造工艺和用药方法的不同，往往影响药物的吸收与血中药的浓度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即会引起不良反应。
6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。如冠心平中的不纯物对氯苯酚则是发生皮炎的原因。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等。
（2）机体方面的原因：
1）种族差别：在人类白色与有色人种之间对药的感受也有相当的差别。甲基多巴所诱发的溶血性贫血在不同种族间的发生率是不同的。如进行直接抗球蛋白试验时，服用此药的高加索人则15%出现阳性，而服用此药的印第安人和非洲人以及中国人都未发生阳性。解热消炎剂异丁苯酸在英国则多出现损伤，而在日本则比较少见等。
2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性，其比率约为3：2。西咪替丁可引起男性乳房发育。保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，妇妇女比男性高3倍，氯霉素引起的再生障碍性贫血则为2倍。据Hurtwity报告：不良反应男性发生率占7.3%(50/682)，女性则为14.2%(68/478)。
3）年龄：老年人、少年、儿童对药物反应与成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期为0.55小时，而老年人则为1小时，老年人由于血浆蛋白浓度减少，与药物结合能力也降低，如苯妥英钠与血浆蛋白的结合率较45岁以下的人低26%，小儿对中枢抑制药，影响水盐代谢及酸碱平衡的药物均较敏感。一般地说，乳幼儿较成人易发生不良反应的原因有：药物代谢速度较成人慢，肾排泄较差，作用点上药物作用的感受性较高，且易进入人脑内等。据统计，不良反应发生率，60岁以下者为6.3%1（42/667），而60岁以上者为5.4%（76/493），老年人使用洋地黄及利血平等尤应注意。
4）个体差异：不同个体对同一剂量的相同药物有不同反应，这是正常的“生物学差异”现象。例如，对水杨酸钠的不良反应就是个体差异。300例男性病人用水杨酸钠治疗，约有2/3的病人在总量为6.5~13.0g时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有不数病人出现反应，也有个别病人在总量达30.0g左右时才出现反应，引起反应的剂量在不同个体中相差可达10倍。有时，个体差异也影响到药物作用的性质，例如巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人不但不催眠甚至引起焦躁不安、不能入睡。吗啡也有类似情况，对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用。前述之过敏反应和特异质即是个体差异的表现。
5）病理状态：病理状态能影响机体各种功能，因而也能影响药物作用。例如腹泻时，口服药的吸收差，作用小。肝肾功能减退时，可以显著延或加强许多药物的作用，甚至引起中毒。
6）血型：据报告，女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多。
7）营养状态：饮食的不平衡亦可影响药物的作用，如异烟肼引起的神经损伤，当处于维生素B6缺乏状态时则较正常情况更严重。对缺乏烟酸饲养的动物，当用硫喷妥钠麻酔时，作用增强。
（3）给药方法的影响：
1）误用、滥用、医护药人员处方配伍不当，病人滥用药物等均可发生不良反应。
2）用药途径：给药途径不同，关系到药的吸收、分布，也影响药物发挥作用的快慢强弱及持续时间，例如静脉直接进入血液循环，立即发生效应，较易发生不良反应，口服刺激性药物可引起恶心、呕吐等。
（4）用药持续时间长期用药易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。
（5）药物相互作用联合用药不当，由于药物的相互作用，不良反应的发生率亦随之增高，据报告5种药并用的发生率为4.2%，6~10种为7.4%，11~15种为24.2%，16~20种为40%，21种以上达45%。
（6）减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，汉停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。

1药物不良反应监测方法药物不良反应(AdverseDrugReaction，ADR)的监测研究因许多药源性灾难应运而生。在反应停事件的推动下，1962年，世界卫生大会责成WHO卫生总干事研究防治药物灾难性事件的有效措施，并“确保将药物新的严重不良反应迅速通报到各国卫生行政机构”，遂在美国成立药物不良反应合作监测的国际组织，试行一段时间后，于1971年在瑞士日内瓦建立全球ADR数据库，1978年搬迁到瑞典的乌普萨拉(Uppsala)市至今。现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾病，而且要防治可能或潜在的药物不良反应的发生，要合理、安全、有效的用药，首先必须对某药所可能发生的ADR谱有明确的认识，由于新药临床前各种因素的制约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测(PMS)即IV期临床试验，以完成对一个新药的全面评价。

1.1病例对照研究(CaseControlStudies)

病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组(病例组)同没有患那种疾病的人群(对照组)相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。

1.2队列研究(CohortStudy)

队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。

1.3自发报告系统的评价方法

自发呈报是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等。自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设:如果某药物确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。

1.4处方事件监测(PEM)

PEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家DavidFinney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)而非药物不良反应的报道，“处方事件监测”中的“事件”完全改变了最初的概念，即凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在“事件”之列，例如医生在病历上记载的“发疹”、“血压170/110”、“贫血倾向”、“黄痘”等均属“事件”。这样，在“处方事件监测”中，“事件监测”都是按照医生的主观判断而作出的报告，然后在患者病历里抽出客观的“事件”，就可对其用药的相关性进行审查。

1.5医院集中监测系统

医院集中监测是指在一定的时间(数月或数年)、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测，从而计算相应的ADR发生率并探讨其危险因素，资料详尽，数据准确可靠。集中监测由于是在一定的时间、一定的范围内进行，故得出的数据代表性较差、缺乏连续性，且费用较高，其应用受到一定限制，除非为某一特别目的而进行。我国在ADR监测初期阶段曾进行多次集中监测，但规模偏小，资料难以共享，对此我们曾做过meta-analysis。医院集中监测因较自发呈报明显的优点，一些学者建议每隔10年左右进行一次大规模的医院集中监测，以对ADR的发生概况及药物利用进行全面的药物流行病学研究[1]。

2药物不良反应监测存在的问题基层药品不良反应监测体系薄弱，基本药物不良反应监测是在新医改的大背景下，为适应新的要求而逐步强化的日常监测工作之一。虽然我国已初步建成了以国家、省、地市为基础的药品不良反应监测和管理组织体系。但是，基层药品不良反应监测体系在地市一级，全国有33个成立了药品不良反应监测机构或指定了专门人员负责药品不良反应监管工作，这些机构大多设置在当地药监局或药品检验所内，在专业队伍建设、规章制度和资源上处于起步阶段;而在县一级，成立了县级监测机构的地区全国屈指可数，可以说，基层的药品不良反应监测体系相当薄弱。基层地区本来属于基本药物监测的重点区域，反而处于弱势、甚至处于盲区。如何让的基层的监测机构与人员配备不流于形式，成为目前药品不良反应监测体系建设工作中的当务之急。品不良反应监测工作是一项专业性、技术性、政策性很强的工作，而基本药物不良反应监测是一项基础性和长期性的工作。独立的药品不良反应监测机构以及专职的不良反应监测专业人员是药品不良反应监测工作健康开展的基础。政府部门可以通过政策引导，更好地推进基层地区的药品不良反应监测体系建设[2]。

3药物不良反应监测的意义（1）收集药物不良反应的研究成果等相关信息，以便更好地开展临床药物的研发，进而为患者提供更加安全有效的药物。（2）便于向药品的经营、使用、生产及药政部门提供药物不良反应情况的咨询，利于业务的开展和服务的提高。（3）及时报告药物不良反应的最新情况，有利于促进药物不良反应工作的开展。（4）通过国际间药物不良反应信息的交流，可以加强各国之间的有效沟通和合作，为药品安全提供更多的保证

4药物不良反应监测的主要内容（1）对于药物不良反应的作用机理进行调查，并据此制定应对方案。（2）向使用药品的医疗卫生单位、管理药品的卫生行政部门，以及药品的经营企业提供相关的技术支持。（3）加强药物不良反应监测的专职人员的培养，创建完善的药物不良反应申报系统。（4）持续收集已知的药品或者新发现的ADR及

其对患者的不良影响的程度[3]。

5药物不良反应监测体系的有效措施5.1健全药物不良反应监测制度及规定

国家出台的《药物不良反应报告和监测管理制度》及修订草案中规定了

ADR监测的控制、报告、评价、处罚以及职责范围，应在此基础上进一步完善ADR监测的规章制度，并尽快出台实施细则，使其具有较强的操作性。如明确监测人员的职责，临床用药若发现药物不良反应状况，应及时了解状况并详细的填写ADR报告表，及时将ADR上报，制定强有力的赏罚制度，定期总结ADR监测情况，对优秀的ADR报告给予奖励，对出现失误的ADR监测或隐瞒ADR的医务人员给予相应的处罚，以此提高广大医务人员对ADR监测的重视程度。

5.2网络监测资源共享

网络ADR监测的实施一方面改变了单一的手工填写报表，避免不良反应的信息的丢失，另一方面采用网络监测有利于加强ADR及药物安全监测工

作的管理，因此，应该采用网络技术控制ADR监测，收录药物不良反应的详细资料，分享ADR的数据库资源，加强药政机构、药物研发、生产、经营单位与临床医疗机构的交流，及时反馈临床医疗机构ADR信息，以便于分析ADR发生的原因。同时，加大对基层经费投入的力度，及电脑等基础设施的配置，完成全国监测技术机构、医疗保险、医疗机构用药信息与药品安全监测信息管理平台的对接，实现稳定快速收集药品不良反应报告的数据，将其共享或交换。

5.3提高监测人员业务水平，健全ADR监测队伍

派遣监测专职人员外出培训、参加ADR监测的相关交流会议，及时了解ADR监测的现状与最新发展动态，邀请知名专家就ADR监测方面的知识开办讲座，加强监测人员对ADR知识的掌握，并在实践过程中降低ADR的发生率，同时，加大ADR监测人员及经费的投入，明确经费的用途，保证监测工作的顺利进行，由ADR监测员，负责ADR日常的督促登记、收集、整理、分析总结、上报及信息反馈等工作。在医院建立由院长、药剂科主任、医务科主任、护理部主任及临床其他科室主任组成的ADR监测中心组织管理人员，负责临床ADR监测的组织管理工作，提高对临床ADR监测的重视程度。企业要建立药品不良反应监测工作骨干队伍，进行ADR有关常识培训，定期对相关人员进行考核，从而调动药品不良反应监测工作人员的积极性，同时面向社会，大力宣传《药品不良反应报告和监测管理办法》的有关规定及ADR监测的目的及意义，且由组织管理部门负责关于ADR多途径、多形式的宣传，如办理阅读栏、报纸宣传、采用多媒体技术定期开展视频宣讲等，使其提高对药物不良反应监测的目的及重要性的了解，参与其中[4]。

ADR监测工作的开展不单单是国家法律法规的一项要求，对于提高医院的医疗水平和确保医疗安全也是一个切实有效的办法。建立健全药物不良反应监测制度，不仅有助于增强医护人员对于ADR监测工作必要性的认识，从某种意义上说，还是一件关乎全国人民身体健康的大事。另外，医疗卫生单位不单单是诊断和治疗疾病的场所，也是ADR产生和预防的场所，更是ADR监测和报告的主要来源地，所以应在所有医疗卫生机构中建立完善的ADR监测体系，充分发挥药剂科室的重要作用，这对于我国ADR报告和监测工作的深入开展有着举足轻重的意义。