[科普中国]-肝性卟啉病

卟啉病是一种卟啉代谢紊乱的疾病，以尿中和粪中卟啉和卟啉前体排泄增多为特点。卟啉病为先天性疾病，主要由于与血红蛋白合成有关的各种酶缺乏所引起，有家族发病史。

病因1.急性间歇型

较为多见，为常染色体显性遗传疾病，由PBG脱氨酶（尿卟啉原合成酶）缺乏所致。这种缺陷使肝内PBG转变成尿卟啉原Ⅲ减少，由此而发生的血红蛋白合成障碍引起ALA合成酶的作用加强，结果使ALA及PBG的合成增多而自尿中排出增多。

2.迟发性皮肤型

为最常见的血卟啉病，系由肝内尿卟啉原脱羧酶缺乏所致。是常染色体显性遗传。病例呈散发性分布，男性患者比女性多，多数患者没有家族史。有些人虽有尿卟啉原脱羧酶的酶活性减低的生化缺陷，但尿中尿卟啉的排泄不一定增多，临床上也不一定有明显症状。遗传缺陷与酒精中毒、肝内铁负荷过重、肝损坏、女性激素等后天因素的协同作用使尿卟啉脱羧酶的活性进一步减低或ALA的形成受到刺激，结果使尿卟啉的形成明显增加，从而导致迟发性皮肤型卟啉病的发病。

3.混合型或变异型

混合性卟啉病是原卟啉原氧化酶和血红蛋白合成酶减少所致的疾病，由常染色体显性遗传，两性均可得病。

4.遗传性粪卟啉型

是一种很少见的卟啉病。属常染色体显性遗传疾病，由粪卟啉原氧化酶缺乏所致。部分患者有光感性皮肤损害，其临床表现与急性间歇型卟啉病相似。本病患者粪中虽也有大量粪卟啉排出，但原卟啉的含量一般都较低。急性发作时，尿中也可有大量尿卟啉、粪卟啉、ALA和PBG。恢复期可变为正常。

临床表现1.急性间歇型

临床多见。腹痛突然发生，程度轻重不一，一般为中度以至重度绞痛或仅有重压感。疼痛呈阵发性或持续性加重，常泛发于全腹，有时痛虽局限，但无固定位置。腹软，无固定压痛点。常伴恶心、呕吐和便秘。有时在腹部可触及肠环，肠蠕动音正常或减弱。X线腹部平片见扩张的肠环；钡餐胃肠道检查则可见小肠痉挛，在小肠痉挛的近侧端可见扩张的肠环。可有发热，白细胞计数增高。曾有报道因此误诊为急腹症而进行剖腹探查。有时腹痛在一侧涉及背部并向膀胱、外生殖器放射，而与肾绞痛类似。腹痛发作持续时间长短不一，频度也不一定，缓解期可长可短。有些病人只发作1～2次后即终身不发，但也有每年皆发作一二次，甚至多次者。一般认为腹痛的病因系由于自主神经病变使小肠肌的神经支配不平衡，或卟啉前体的毒性作用，引起肠痉挛所致。

神经精神症状多种多样，常在腹痛后或与腹痛同时出现，也可先于腹痛或单独出现。周围神经受损表现为肢体上行性瘫痪，感觉异常，腱反射消失，有时可出现踝阵挛阳性而跟腱反射消失的异常表现，12对脑神经均可受累，以面神经瘫痪为多见，自主神经受累可有多汗，心动过速，血压波波动甚至出现直立性低血压。窦性心动过速每于发作时出现，缓解时消失，可作为疾病活动的一个指征。脑干受累可出现吞咽障碍，声带麻痹和呼吸中枢麻痹，声音嘶哑甚至失声常为呼吸中枢麻痹的先兆。下丘脑受损可出现利尿激素不能正常分泌综合征；并由此引起抽搐、谵妄以至昏迷。精神症状主要为类似精神分裂症、癔症和神经衰弱等。神经精神症状出现以后，一般预后不良。晚期往往出现肝硬化、肝功能损害、甚至黄疸、腹水、肝性脑病等严重情况。

发作时尿呈红色，如葡萄酒样。有时尿在刚排出时颜色正常，但经曝晒、加酸或加热后则转为红色，对诊断本病有一定帮助。尿排出-氨基酮戊酸及卟胆原增加（正常人每天从尿排出氨基酮戊酸7～32mg），尿卟胆原试验阳性，为诊断本病的重要实验室根据。

本病缓解期无症状。可因精神刺激、感染、创伤、饮酒、饥饿以及使用巴比妥、甲丙氨酯（眠尔通）、磺胺类药、苯妥英钠、灰黄霉素、雌激素等药物而诱发；发作期间可因上述因素而使病情加重。部分女病人的发作可能与月经、妊娠有关。

其他病人病程潜隐而无症状，只有尿排出-氨基酮戊酸、卟胆原增加，称为潜隐型，但在上述各种诱发因素作用下，有时也可引起急性发作。

2.迟发性皮肤型

发病多在中年以后，男性多见，皮肤可有湿疹样、荨麻疹样、夏令痒疹样和多型性红斑，多在曝光后一段时间出现。阳光充足时，身体暴露部位的皮肤往往因轻微创伤或受压后而出现带有水疱的红斑，以后疱内渗血、糜烂、结痂并形成瘢痕。慢性皮肤损害可有多毛、色素沉着、粟粒疹以及类似硬皮病、皮肤炎的表现。有不同程度肝损害，系卟啉在肝内沉积所致。部分病人伴有酒精性肝硬化，还有一些则伴有肝腺瘤。喝酒，使用雌激素或铁剂常为发病的诱因。发作时，尿排出尿卟啉Ⅰ增加，卟胆原正常。缓解时，尿排出尿卟啉Ⅰ减少，而粪排出卟啉增加。

3.混合型或变异型

发病年龄多在10～30岁，临床表现兼有上述两型的特点。本型是南非中年白人中的一种显性遗传肝性卟啉病，可以追溯到一个从荷兰移民去的白人家族。成年期发病除腹部症状、神经症状外，还有皮肤对光敏感病变。皮肤对光敏感轻微，偶尔出现疱疹。皮肤病变为间歇性，有时为本病的惟一临床症状。部分病人急性发作有腹痛和瘫痪无力。轻微机械性皮肤创伤，有时诱发皮肤病变。妇女妊娠期皮肤病变较显著。在间歇期巴比妥类药物、氯化奎宁、酒精和麻醉药可诱发急性发作，应该视为用药禁忌。严重病例腹部症状、神经症状和肝功能损害症状和急性间歇型相似。卟啉代谢紊乱的特点是在间歇期或潜伏期，尿中卟啉及卟啉前体-氨基乙酰丙酸和卟胆原阴性，而粪中排出大量粪卟啉和原卟啉。在急性发作期，粪中大量排出粪卟啉和原卟啉，尿中-氨基乙酰丙酸和卟胆原也明显增多，是诊断要点。

4.遗传性粪卟啉型

可见于任何年龄，男女相等，有明显家族病史。病情潜隐而无症状，仅粪便排出粪卟啉增多。但在巴比妥、甲丙氨酯（眠尔通）、苯妥英钠等药物诱发下可出现急性间歇型的临床表现。皮肤病变少见，个别病人可出现光感性皮肤损害。它的生化诊断特点是粪中大量粪卟啉Ⅲ型排出，但没有原卟啉。尿中粪卟啉Ⅲ型可能不增加。但当急性发作时，尿中粪卟啉Ⅲ及其前体卟胆原与-氨基乙酰丙酸含量都增多，粪中粪卟啉Ⅲ当然更多。

检查1.急性间歇型

刚解出的尿颜色大多正常，但若将尿置于直接日光中，尿逐渐变成暗红色，甚至变成黑色。这是PBG在光的作用之下转变成红色的尿卟啉和卟胆素的结果。产生的尿卟啉有特殊的光谱，在紫外线照射下发出红色荧光。如将尿液变成强酸性，煮沸30分钟，尿色迅速变成暗红色或棕红色。二甲氨基苯甲醛试验（Watson-Schwartz试验）是检查PBG的一种简单可靠的方法。PBG与二甲氨基苯甲醛（Ehrlich氏醛试剂）发生反应而变成深红色。尿胆原或吲哚与此试剂也产生红色，但这两种物质加氯仿或丁醇振摇后，红色被这种溶剂提去，而PBG的红色仍在水层中。本病急性发作时，此试验经常呈强阳性反应；在缓解期通常也是阳性的，但有时也可阴性；隐性病例此试验的结果为弱阳性或阴性。 最可靠的诊断依据是用层析法测定尿中ALA及PBG的含量，特别是对发作间歇期和隐性病例。在急性发作期，PBG排泄量50～200mg/d（正常范围为0～4mg/d），ALA排泄量为20～100mg/d（正常范围为0～7mg/d）。ALA和PBG测定值常随临床症状改善而下降。对发作期病例，在临床工作中如能得到二甲氨基苯甲醛试验的阳性结果，就能确立诊断。

2.迟发性皮肤型

尿中ALA及PBG的排泄并不增多。粪中粪卟啉常明显增多，原卟啉正常或中等度增多。大多数病人没有贫血，少数病人可有轻度红细胞增多。因患者常有肝病，尿胆原可能阳性，血清转氨酶可增高，磺溴酞钠的排泄常低于正常。

3.混合型或变异型

最主要的实验室发现是在发作和缓解期即整个病程中胆汁及粪中含有大量粪卟啉和原卟啉，即使症状很轻微或在儿童期，也有同样发现。在急性发作时，尿中ALA、PBG均明显增多，有时尿卟啉和粪卟啉也明显增多。

4.遗传性粪卟啉型

本病患者粪中虽也有大量粪卟啉排出，但原卟啉的含量一般都较低。急性发作时，尿中也可有大量尿卟啉、粪卟啉、ALA和PBG。恢复期可变为正常。可选择做B超、X线、心电图、脑电图、CT等检查。

诊断1.急性间歇型

诊断该病的最重要的依据是尿中存在着大量ALA及PBG。本病比较少见，易被忽视。遇到原因不明的腹痛必须考虑急性间歇性卟啉病的可能。原因不明的神经功能紊乱，特别是末梢神经症状、局部肌无力、松弛性瘫痪等，神经精神病或精神病因服用巴比妥酸盐而加重，或与月经来潮同时发作，或正在服用女性激素或避孕药时发作者都要怀疑卟啉病的可能。

2.迟发性皮肤型

最主要的发现是尿中有较多尿卟啉和粪卟啉，尿呈红色。

3.混合型或变异型

主要表现为皮肤轻微损伤后出现真皮擦伤、浅表糜烂和水疱。

4.遗传性粪卟啉型

部分患者有光感性皮肤损害，其临床表现与急性间歇型卟啉病相似。

鉴别诊断本病腹痛时，应与急腹症相鉴别。出现神经精神症状时，应与糙皮病、硬皮病及皮肌炎等相鉴别。本病出现尿胆原阳性时，应与铅、金、砷、酒精、苯、四氯化碳中毒，以及再生障碍性贫血、实质性肝病、结缔组织病、霍奇金病、白血病等引起的症状性卟啉尿相鉴别。

治疗1.一般措施

（1）预防为先 避免近亲结婚，可预防本病的发生；患者应严格戒酒，女性患者不宜妊娠分娩。

（2）情绪稳定 根据患者的不同情况作好心理护理，树立战胜疾病的信心，不宜过喜、过悲，过怒，避免精神刺激。

（3）避免阳光曝晒 有光感性皮炎的人，应避免阳光照射。

（4）密切监护 治疗过程中，应注意水、电解质平衡，有低钠血症、低氯血症、低镁血症、水不足或过多等并发症时，需分辨原因，适时处理，进行呼吸监护，特别在有吞咽障碍、声音嘶哑、失声时尤应注意，及时使用辅助呼吸，使呼吸麻痹病人渡过危险。

（5）谨慎用药 患者应严格谨慎使用巴比妥、甲丙氨酯（眠尔通）、磺胺类药及苯妥英钠、灰黄霉素和雌激素，以防诱发或加重本病。

2.营养原则

本病患者宜进高糖、高蛋白、多种维生素、容易消化而无刺激性的软质食物。

（1）糖类 本病患者宜摄入高糖，对防止和治疗均有效，每天摄入量不少于300g，可达500g或更多，静脉滴注或口服。

（2）蛋白质 患者应进富含多种氨基酸的高价蛋白质，如蛋类、鱼类、牛奶等动物蛋白质。

（3）维生素 由于该病患者体内卟啉前体合成酶大量消耗组织中的维生素B6，可造成维生素B6缺乏，也由于本病对肝脏和神经系统的损害，故应适当补充维生素B类，另外，维生素E可阻断、逆转卟啉前体合成酶（限速酶）的诱导合成，故应适当给予维生素E。

3.药物治疗

（1）急性间歇型 急性期须迅速缓解症状。葡萄糖和羟高铁血红蛋白能抑制-ALAase，使病情迅速缓解。葡萄糖每天给予400g左右。如病不能进食，可予10%或25%葡萄糖溶液静脉滴注，每小时输入10～20g；必要时加用胰岛素。羟高铁血红蛋白可予每千克体重3～4mg，溶于生理盐水中，静脉缓慢注射：时间不少于10分钟，按病情需要每12小时重复1次：一般在首次注射后48小时，症状即可缓解；短期内使用较大剂量可引起肾损害需予注意。对症处理可使用安定、氯丙嗪、丙氯拉嗪、安定副醛、水合氯醛等；高血压可使用降压药，但甲基多巴不能使用。普萘洛尔（心得安）能阻抑-ALAase，能减轻心动过速、腹部不适和焦虑。治疗过程中还应注意水，电解质平衡，有低钠血症、低氯血症、低镁血症、水不足或过多等并发症时，需分辨原因适当处理。

（2）迟发性皮肤型 静脉放血以减少肝血含铁量能使皮肤症状缓解，肝功能得到改善。可每周放血1次，每次300～500ml，直至血红蛋白降至110g/L、血细胞比容降至38ml%时停止。如尿中卟啉排出仍未下降，则待血红蛋白升高或回复正常水平后，再行放血。

（3）混合型和遗传性粪卟啉型 急性间歇型症状时，处理与急性间歇型相同。对于皮肤症状的处理主要是防止创伤和日光照射。β-胡萝卜素是否有效，有待研究。

预后急性间歇型合理应用血红蛋白抢救治疗，病死率可大为降低。随着年龄的增长，本病倾向于减轻，预后较好。迟发性皮肤型预后一般良好。