[科普中国]-双稠吡咯啶生物碱

双稠吡咯啶生物碱，又称吡咯里西啶生物碱，广泛存在于多种植物中，PA植物对植物来说具有化学防卫的功能，在一定程度上可抵御草食动物、昆虫和植物病原的侵害。家畜采食后会导致中毒，并在动物产品如奶、峰蜜和肝脏等中有残留，有致癌、致突变和致畸胎的毒性，以及抗菌、解痉和抗肿瘤活性。1

简介双稠吡咯啶生物碱（Pyrrolizidine alkaloids，PA）广泛存在于多种植物中，据统计，世界上约有3%的有花植物即6000余种植物含有PAs。迄今为止，PAs已在13个科的植物中检出，多数属于紫草科（聚合草属和天芥菜属）、菊科（千里光属、狗舌草属、橐吾属及泽兰属）和豆科（野百合属）。人们把含有PAs的植称为PA植物。PAs是植物的次生代谢产物，对植物来说具有化学防卫的功能，在一定程度上可抵御草食动物、昆虫和植物病原的侵害。家畜如采食含有PAs的牧草（朝鲜聚合草等）或PA植物及其种子（猪屎豆、菽柽麻等）污染的饲料，以及被迫食入或误食PA植物（天芥菜、狗舌草、熟连叶千里光等），会导致中毒，给畜牧业造成了相当大的损失。在动物产品如奶、峰蜜和肝脏等中有残留而不安全。另外，一些PAs还有致癌、致突变和致畸胎的毒性，以及抗菌、解痉和抗肿瘤活性。科学家们在PA植物以及它们的危害和利用方面做了大量工作。2

别称PAs又称为吡咯里西啶生物碱，它们大多数是由具有双稠吡咯啶环的氨基醇和不同的有机酸两部分缩合形成，其醇部分叫裂碱（necine），酸部分叫裂酸（necic acid）。以裂碱的结构来划分， PAs有两种类型，一种是倒千里光裂碱型（retronecine-type），另一种是奥索千里光裂碱型（otonecine-type）。在双稠吡咯啶环的1，2位可是双键或是他和的单键，1，2位为双键（即可形成烯丙酯结构）的PAs具有肝脏毒性，称为肝毒双稠吡咯啶生物碱（hepatotoxic pyrrlizidine,HPAs）。已从近200种植物中分离得到约300个PAs，其中约有120余个属于HPAs。在HPAs分子中，具有环状双内脂的PAs毒性最强，其内酯环含有11～13个原子，如倒千里光碱；只有单酯键的PAs毒性最弱，如天芥菜碱；而虽具有两个酯键却不成环者毒性居中，如毛果天芥菜碱。在1，2位不是双键的PAs毒性较弱或无毒，如阔叶千里光碱。这些都充分说明了PAs的毒性与结构非常相关。2

分布及其所含PAs的种类PA植物广泛分布在世界各地海拨800～4000m范围内条件适宜的山坡、路旁阴湿处、草地及灌木丛中。在我国的东北、华北、华东和华中，特别是山西、陕西、甘肃、宁夏、江西、浙江等省区均有分布，尤其是黄土高原的东、中部分布较普遍。

一种植物可含多种PAs，一种PAs可存在于多种植物中，开花前，PAs约占植物干物质的1.2%：开花后．约占0.4%～0.5%。有的植物PAs含量很高，如茼蒿状千里光（Senecio chrysan－themoides）和辐条千里光（Senecio riddellii）Pas含量分别为8%和18%。一般认为，Pas是在植物的地下部分成合成的，只有少量转运到叶片，所以植物地下部分的Pas含量通常高于叶片，但也有相反的报道。

植物中的Pas以游离生物碱和氮氧化物的形式存在，两者的比例在不同的植物不尽相同，如臭狗舌草（Senecio jacobaea）氮氧化物与游离生物碱的比例为1∶3，而在长条千里光（Senecio longilobus）和辐条千里光，氮氧化物的含量是游离生物碱的9倍。

PA植物大多数都有毒。Culvenor等（1996）从欧洲千里光的叶片和种子分离出了Pas，并用其进行了毒性试验后，才确认千里光中毒病请注册实质请注册双稠吡咯啶生物碱引起的中毒病（pyrrolizidine alkaloi-dosis）。

PA植物引起中毒PA植物中毒以引起肝细胞出血性坏死、肝巨细胞症（hepatic meglocytosis）、静脉闭塞症（veno-occusive diseases）、胆管增生、肺动脉高压和右心肥大为特征。

各种动物对PA植物的敏感性有明显差异。牛和马摄入5%体重的臭狗舌草就可致命，而山羊和绵羊则需要累积摄入百分之几百体重的量才可致死。实验动物中，大鼠和小鼠非常敏感，而兔、豚鼠、沙鼠和仓鼠抵抗力较强。对家禽而言，小鸡和火鸡对PAs敏感，日本鹌鹑能承受累积摄入百分之几百体重的臭狗舌草。牦牛对PAs也很敏感。

在中国，据王建元等（1980）报道，陕西关山牧场从1963年以来发现的幼驹中发生一种原因不明的肝病，10余年间死亡幼驹250匹，后来经调查，认为本病是由于采食羽叶千里光和狗舌草（Tephroseri kirilowil）所致。聚合草属植物含有Pas，在36种聚合草中有9种用作饲料。1972年，我国推广栽培朝鲜聚集合草（Symphytum pere－grinum）作为饲料使用。已经证明，大量饲喂新鲜聚合草，或经提纯的PAs饲喂，对大鼠、小鼠、猪和马能引起中毒。1980年，河南驻军某农场用菽柽麻籽喂猪，5日内死亡猪65头，死亡率68%。陕西安康某猪场使用菽柽麻籽后，导致60头猪发病，发病率88.2%；死亡45头，死亡率75%。另有报道，7.5kg菽柽麻种子掺入猪饲料，使44头猪在2d内全部中毒和死亡。2

各国引起中毒情况澳大利亚、美国、加拿大、巴西、俄罗斯、英国、德国、捷克、以色列、南非、新西兰、阿根廷、日本和阿富汗等国也广泛分布PA植物，这些植物不同程度地威胁着动物的健康。由于PA植物中毒病发展缓慢，人们容易忽视，所以，PA植物对畜牧业造成的危害远远高于实际统计到的数字。

病因新鲜的PA植物适口性差，动物一般不采食。动物中毒通常是由于管理失误、放牧地环境不良或饥饿，迫使动物采食有毒植物所致。①早春。晚秋或干旱季节，其它牧草缺乏，家畜因饥不择食或贪食而引起中毒；②PA植物被误作饲料或混入饲料被动物采食，则发生中毒。如琴颈，在早春就出芽生长，4月末结实，很容易随头茬苜蓿被一起收割，又如欧洲千里光常混入干苜蓿草中而引起中毒；③当家畜转移到新牧区，对PA植物识别不清，可能误食而中毒；④牧场过度放牧或收割，导致毒草丛生，迫使家畜采食而中毒；⑤PA植物被作为牧草使用而中毒。如日粮中加入10%的朝鲜聚合草就可引起育肥猪采食量和生长速度下降（Stoll等，2000）。

作为药用的PA植物如聚合草、佩兰、农吉利、千里光、鹿蹄橐吾、白兰干里光和狗舌草等，当被应用于防治动物疾病时，也可能引起中毒，但相关报道较少。

PAs在体内的代谢过程及致病机理有几个因素影响着PA植物对动物的毒性①每种PA植物中PAs的种类和数量；②每个PA被肝脏转化为有毒代谢吡咯（metaholic pyrrole）的能力；③每个PA被络合和排泄的速度不同；④游离的PAs与其氮氧化物在植物中的比例。

PAs及其氮氧化物自身对机体并不会造成损害，但两者均可在体内被代谢，形成代谢吡咯，而发挥致病作用。在考察植物毒性时，不仅要评价PAs，也要评价其氮氧化物。

PAs只在肝脏内发生转化，特别是在3区（中央小叶区）的肝实质细胞。在细胞色素P450的催化下，PAs首先被氧化为半衰期仅几秒但毒理活性很强的脱氢PA（dehydropyrroizidine alkaloid）。脱氢PA很不稳定，可进一步与谷光甘肽（GSH）形成毒性较弱的GSDHP（7－gluathionyl－6，7－dihydro－l－hydroxyyethyl－5H－pyrrolzlll，或水解为基本无毒的DHP（6，7－dihydro－7－hydroxyl－l－hydroxymethyl－SH－pyrroizine）。脱氢PA、GS－DHP与DHP通称代谢吡咯。PAs的肝脏和肝外毒性是通过形成脱氢PA而实现的。脱氢PA、GS－DHP与DHP的形成与GSH和含硫氨基酸非常相关，当GSH含量降低时，低毒的GSDHP形成减少，高毒的脱氢PA形成增加。用含硫氨基酸牛黄酸（taurine）可保护大鼠免受单猪屎豆碱引起的右心肥大或死亡。比较四种PAs在大鼠肝脏内的代谢发现，毒性最大的毛囊草碱被肝脏清除的速率以及GSDHP和DHP从肝脏的释放量明显低于其它PAs，而从肝脏释放的脱氢PA量却较高。SotoBlanco等发现，含硫氨基酸半胱氨酸的添加，可保护怀孕大鼠自身免受单猪屎豆碱的侵害，但对胎儿没有保护能力。脱氢PA是很强的烷基化剂，它能连接DNA双链而破坏蛋白质合成和抑制细胞有丝分裂，结果导致细胞核巨大，即所谓肝巨细胞症，对肝脏造成不可逆的损害。除了肝脏毒性，PAs还有肺脏和中枢神经毒性，由于脱氢PA半衰期很短，所以，肝外毒性的发挥可能有GSDHP的参与，但机制尚不清。

PAs氮氧化物不能直接氧化代谢吡咯，需首先被还原为游离的PAs，PAs再被氧化为代谢吡咯啶而发挥毒性。PAs氮氧化物的还原通常发生在肠道内，这也就解释了N-氧-倒千里光碱对雄性大鼠口服的毒性是腹腔注射的近5倍。

关于绵羊对PAs的抵抗能力高于其它动物的原因，一般认为是：①绵羊体内代谢吡咯形成数量低于其它动物；②活性较高的脱毒酶和微生物的存在，促使PAs在体内的水解和排泄。

临床症状、病理变化及诊治临床症状：中毒动物的特征表现是肝营养不良或肝硬变及顽固性腹泻。慢性中毒可见动物食欲下降、精神沉郁、结膜微黄、异嗜、腹泻、贫血、消瘦、皮肤黑斑；急性发作可见呼吸加快、脉搏增速、腹痛、共济失调、虚弱、昏迷，有时兴奋、不顾障碍或迟钝、转圈、空嚼、流涎，出现视力障碍、瘫痪而死。病程数月至2年，在一些动物还有感光过敏和皮肤损害症状。

剖检变化：肝表面有灰白色绿豆至蚕豆大小的结节；肺心叶、间叶和膈叶萎缩，胆囊肿大，后腔静脉露张，心脏体积增大，小肠黏膜出血，直肠黏膜脱落；在牛可见皱胃水肿。

组织病变：中毒猪肝出现巨肝细胞，肾近曲小管上皮细胞肿大，胞浆内陷，大脑神经细胞出现卫星化和噬神经现象，小脑浦肯野氏细胞肿胀，尼氏小体不清，心肌纤维颗粒变性；电镜检查肝细胞染色质数量增加，异染色质边集，胞质内充满嵴溶解的线粒体，内质网及高尔基体消失，I型肺泡上皮细胞核膜破裂，Ⅱ型肺泡上皮细胞游离端微绒毛增多，嗜饿酸板层小体减少。

诊断：除了根据流行病学、病因、临床症状和病理变化来诊断外，陈进军等报道了通过测定动物血液中含硫的吡咯代谢物（S-吡咯）来诊断PA植物中毒，这对早期诊断该病有一定的意义。Zundorf等用倒千里光碱研制出了对一部分PAs起作用的单克隆抗体，可用来检测可疑物中是否有PAs。超声波也可用于PAs中毒的诊断。Braun等用超声波对3头毒千里光（Senecio alpiuns）中毒的奶牛进行了诊断，发现中毒牛腹水增多，肝实质异化，肝区扩大。

治疗：尚无特效解毒药，但有一些有益的尝试。Huan等研究表明，提前饲喂含25000U/kg维生素A的饲料对PAs中毒动物有保护作用。饲料中加入含硫氨基酸可能提高家畜对PAs的抵抗力。1

对动物产品安全性的危害动物摄入PAs后，会在其产品（如奶、蜂蜜和肝脏）中残留，虽然含量很低，但也足够引起人们的警惕，因为HPAs有致癌、致突变和致畸胎的毒性。德国卫生部规定，内服HPAs每天不得超过1μg。Goeger等用有25%臭狗舌草的饲料喂奶山羊，在山羊奶中检测出PAs含量为0.33～0.81mg/kg，因臭狗舌草中PAs几乎都是HPAs，照此计算，人每天摄入这种羊奶250g，即超过了德国卫生部规定标准的82.5～202.5倍。Goeger等在另一个试验中也证明了这种羊奶的毒性，当大鼠采食该羊奶180d后，中央小叶区的肝细胞肿大，胆管增生。Luthy等（1983）用标记的PAs喂产乳的大鼠，发现0.08%的放射活性物质出于在奶中，20%～30%为PAs，其余是PAs的代谢物。Eastman等（1982）得到的结果也很相似，他们发现0.04%的标记物残留在奶中，其中84%为PAs代谢物。另外，有人从采自瑞士阿尔卑斯山脚的蜂蜜样品中，检测出PA到主要是肝毒性的千里光菲灵）含量为30～70mg/kg，只要每天摄入该蜂蜜14.3～33.3g，即逾过了德国卫生部制定的标准线。Grews等（1997）在含有臭狗舌草花粉24和16粒/g的两个蜂蜜样品中检出PAs含量高达0.42和1.48mg/kg。此外，动物肝脏中残留PAs是可以预料的。

很少有关于人食入含PAs的动物产品而中毒的报道，但由于PAs中毒是呈慢性经过，不易引起人们的注意，且其侵害是不可逆的，故时采食了PA植物的动物生产出的产品的安全性投入更多的关注是很有必要的。2

PA植物的防除和利用当PA植物威胁到牧场和农田时，应该对其进行控制和消除。英国控制臭狗舌草的方法可以借鉴：①春季放牧绵羊控制；②人工拨除；③机械拔除或挖除；④在没有庄稼的地块小面积使用除草剂。

肉质性的PA植物可以用来青贮、发酵或干晒，以期脱毒后做饲料使用。

另外，PA植物作为药物开发利用上有很大的潜力和价值。已证实，一些PAs有抗肿瘤细胞（如N-氧-去甲天芥菜碱）和解除平滑肌痉挛（如阔叶狗舌草碱）的活性，但PAs毒性太大，筛选和改造出高效、低毒的抗肿瘤PAs，是其研究的重点和难点。

总之，由于PA植物分布广泛，危害严重，对PA植物系统的调查、对其所含PAs成分系统的分析、PA植物毒性和动物产品安全性的评价以及PA植物的控制和利用等方面都还有大量的、艰苦的工作要做。2

本词条内容贡献者为:

蒲富永 - 教授 - 西南大学