[科普中国]-新型隐球菌脑膜炎

新型隐球菌脑膜炎(cryptococcosis) 是中枢神经系统最常见的真菌感染，由新型隐球菌感染引起，临床主要表现为发热、头痛、呕吐等亚急性或慢性脑膜炎、脑膜脑炎的症状，少数患者可表现为颅内占位性病变的临床表现。其病情重，疗程长，预后差，病死率高。随着两性霉B、氟胞嘧啶等药物的问世， 隐脑的治愈率达到60 % ~ 70%, 药物联合应用也缩短了治疗疗程。本病发病率虽低，但临床表现与结核性脑膜炎颇相似，故临床常易误诊。疾病分类

根据病部位及病理，临床上可分为三型：

脑膜炎型主要累及脑膜，临床表现脑膜炎样表现。

脑膜脑炎型病变累及脑膜及脑实质，临床出现为脑膜及脑实质损伤表现。

脑瘤型病变为脑实质，局限，占位症像明显，类似脑瘤样表现。

病原学致病菌为新型隐球菌，它呈圆形或卵圆形，外裹由细胞壁和荚膜组成的被膜，广泛分布于自然界，如水果、奶类和土壤等，为条件致病菌，当宿主免疫力低下时致病。鸽子和其他鸟类可为中间宿主，鸽子饲养者新型隐球菌感染发生率要比一般人群高出几倍。长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药、抗癌药物、接受器官移植术及白血病AIDS、淋巴肉瘤、系统性红斑狼疮、结核病、糖尿病等患者成为该病主要易感人群。

根据其抗原性可分为 A、B、C、D四个血清型, 临床分离的菌株多属 A与 D型, 呈全球性分布, 感染者多为 AIDS患者, B、C型隐球菌较为少见。我国隐球菌血清型绝大多数是A型。1

发病机制及病理生理新型隐球菌多由呼吸道吸入；另有约1/3患者经皮肤粘膜、消化道传染。侵入人体的隐球菌是否致病与机体的免疫功能密切相关，人类感染新型隐球菌主要累及肺部和中枢神经系统。机体抵抗力或免疫力降低时，侵入的新型隐球菌随血行播散，使血一脑脊液屏障被破坏而引起脑膜炎症。新型隐球菌可沿血管鞘膜进入血管周围间隙增殖，在基底核和丘脑等部位形成多发性小囊肿或脓肿，新型隐球菌也可沿着血管周围鞘膜侵人脑实质内形成肉芽肿。

隐球菌主要侵犯脑及脑膜，大体可见脑膜广泛增厚和血管充血，脑组织水肿，脑回变平，脑沟变浅，软脑膜呈弥漫性浑浊，尤以脑底部为重。 脑沟、脑池或脑主质内可见小颗粒状结节或囊状物，内有胶样渗出物，镜下胶样黏液中可见大量隐球菌部分被多核巨细胞吞噬。脑室扩大。镜下早期病变可见脑膜有淋巴细胞、单核细胞浸润，在脑膜、脑池、脑室和脑实质中可见大量的隐球菌菌体，但脑实质很少有炎症反应。

临床表现1)各年龄段均可发病，20-40岁青壮年最常见。

2)起病隐匿，进展缓慢。早期可有不规则低热或间歇性头痛，后持续并进行性加重；免疫功能低下的患者可呈急性发病，常以发热、头痛、恶心、呕吐为首发症状。晚期头痛剧烈，甚至出现抽搐、去大脑性强直发作和脑疝等。

3)神经系统检查多数患者有明显的颈强和Kernig征。少数出现精神症状如烦躁不安、人格改变、记忆衰退。大脑、小脑或脑干的较大肉芽肿引起肢体瘫痪和共济失调等局灶性体征。大多数患者出现颅内压增高症状和体征，如视乳头水肿及后期视神经萎缩，不同程度的意识障碍，脑室系统梗阻出现脑积水。由于脑底部蛛网膜下腔渗出明显，常有蛛网膜粘连而引起多数脑神经受损的症状，常累及听神经、面神经和动眼神经等。

4)此类病人常可同时伴发其他菌种的新感染，或体内既往潜在的菌种感染复发，出现双重或多重感染症状，常见的有结核和/或弓形虫病等的伴发，使病情更趋严重复杂，值得注意。

诊断及鉴别诊断诊断依据1)多有慢性消耗性疾病或全身性免疫缺陷性疾病的病史，亚急性或慢性起病；

2)有发热、颅内压力增高综合征的临床表现和脑膜刺激征；

3)脑脊液检查 压力常增高，外观透明或微诨浊。白细胞轻度、中度增多，一般为（10～500）×10∧6/L，以淋巴细胞为主，蛋白含量增高，糖含量降低。CSF离心沉淀后涂片做墨汁染色，检出隐球菌可确定诊断。CSF真菌培养亦是常用的检查方法。

4)免疫学检查 血及脑脊液乳胶凝集试验和酶联免疫吸咐试验的隐球菌抗原阳性率较高，可为本病的病因确诊提供帮助。脑脊液真菌涂片、 培养和隐球菌乳胶凝集试验结果中的任一个阳性都可以确诊隐球菌中枢神经系统感染。

5)影像学检查

a)颅脑CT和MRI检查可提示脑水肿、脑积水和脑的局灶性异常。脑实质内肉芽肿在MRI检查中可表现为T1等或略低信号和T2明显高信号改变。

b)多数患者的肺部X线检查可有异常，可类似于结核性病灶、肺炎样改变或肺部占位样病灶。

鉴别诊断1)结核性脑膜炎：临床上容易与结核性脑膜炎混淆，通过临床症状、体征及脑脊液变化无法鉴别，需依赖脑脊液墨汁涂片及培养结果。

2)化脓性脑膜炎：部分治疗化脓性脑膜炎的脑脊液表现与新型隐球菌性脑膜炎非常相似，要注意区别。

3)与其他脑部真菌病包括曲菌病和毛真菌病也应注意鉴别，主要依赖脑脊液墨汁涂片、培养，或组织病理学找到病菌最有鉴别诊断意义。2

疾病治疗抗真菌治疗a)两性霉素B：是目前药效最强的抗真菌药物，但因其不良反应多且严重，主张与5-氟胞嘧啶联合治疗，以减少其用量。对于非 HIV相关的隐球菌性脑膜炎治疗的推荐方案为：诱导治疗 两性霉素B 0.5～1mg/ ( kg.d ) 联合氟胞嘧啶100mg/ ( k g·d )，至少8周。巩固治疗 氟康唑 200~400mg/ d，至少12周或伊曲康唑200～400mg/d，至少12周。HIV阳性患者的治疗方案主要有以下3种： ①两性霉素B( 0.7～ 1mg/( k g·d ) ) 联合氟胞嘧啶 ( 100mg/( kg·d ) ) 诱导治疗2周，继用氟康唑 ( 400m g/d ) 治疗至少10周，然后氟康唑200mg/d，终生维持。②两性霉素 B( 0.7—1mg/ ( kgd ) ) 联合氟胞嘧啶( 100mg/( k g·d ) ) 6～10周，氟康唑200mg/d，终生维持。③伏立康唑 ( 首个24h给予负荷剂量，每12h给药1次， 每次6mg/kg 静脉滴注；之后每12h给药1次， 每次4mg/kg 静脉滴注，2周后停用伏立康唑， 继续使用两性霉素 B+氟胞嘧啶进行治疗) 与两性霉素 B(0. 5—0.7mg/( k g·d ) ) 加氟胞嘧啶 ( 100～150mg/( kg·d ) ) 联合应用 2周后，停用伏立康唑，联合应用两性霉素 B和氟胞嘧啶12周，后改用氟康唑200mg/d，终生维持。不论采用何种方案， 一般患者均需要终身氟康唑维持治疗， 但若患者持续 6个月以上 CD4+细胞计数 >200/uL ， 可以根据患者的具体情况考虑停止抗真菌治疗。

两性霉素B副作用较大，可引起高热、寒战、血栓性静脉炎、头痛、恶心、呕吐、血压降低、低钾血症、氮质血症等，偶可出现心律失常、癫痫发作、白细胞或血小板减少等。

b)氟康唑(fluconazole)：为广谱抗真菌药，耐受性好，口服吸收良好，血及脑脊液中药浓度高，对隐球菌脑膜炎有特效，反应为恶心、腹痛、腹泻、胃肠胀气及皮疹等。

c)5-氟胞嘧啶(flucytosine, 5-FC)：可干扰真菌细胞中嘧啶生物合成。单用疗效差，且易产生耐受性，与两性霉素B合用可增强疗效，反应有恶心、厌食、白细胞及血小板减少、皮疹及肝肾功能损害。

对症及全身支持治疗颅内压增高者可用脱水剂，并注意防治脑疝；有脑积水者可行侧脑室分流减压术，并注意水电解质平衡。因本病病程较长，病情重，机体慢性消耗很大，应注意患者的全身营养、全面护理、防治肺感染及泌尿系统感染。

疾病预后本病常进行性加重，预后不良，死亡率较高。未经治疗者常在数月内死亡，平均病程为6个月。早期被误诊、用药剂量或疗程不足合并多种基础疾病、脑脊液压力过高应用激素或抗生素时间过长者预后差。治疗者也常见并发症和神经系统后遗症，可在数年内病情反复缓解和加重。

疾病预防鸽子可能是主要传染源，所以需防范由此途径的传染。新型隐球菌多由呼吸道吸入，注意增强体质，预防上呼吸道感染。要防治结核病、糖尿病等易引起隐球菌性脑膜炎的这些慢性疾病。避免长期大量应用广谱抗生素及免疫抑制药。要早期综合治疗减轻并发症降低死亡率。

疾病护理护理人员要主动关心患者，讲解康复的可能性，帮助其消除恐惧、焦虑、忧郁等情绪。树立战胜疾病的信心。鼓励患者每天补充2500~3000mL的水，以促进代谢产物的排出，帮助散热。适当应用镇静止痛药物，减轻患者痛苦。按摩肢体，促进血液循环。在头痛缓解时进食，亦可少量多餐，给予高热量、高蛋白、高维生素饮食，提高机体免疫力，促进康复。对瘫痪、失语者，应早期给予功能锻炼，以减免因废用和误用所带来的残疾或更多的神经后遗症。3