[科普中国]-类天疱疮

类天疱疮主要包括大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid,BP）和瘢痕性类天疱疮（Cicatricial pemphigoid,CP），是一种自身免疫性表皮下大疱病大疱性类天疱疮疾病简介

大疱性类天疱疮（Bullous pemphigoid,BP）是最常见的皮肤自身免疫性表皮下大疱病。好发于老年人，以泛发的瘙痒性大疱疹为特点，粘膜受累比较少见，可伴显著的病态。然而，BP的表现极为多样，开始容易被误诊，尤其在疾病的早期或不典型病例，患者可以完全没有大疱。对这些病例，诊断BP的前提首先需要高度怀疑，并立即采取适当的治疗措施。BP是器官特异性自身免疫病的范例。病人自身抗体的靶抗原是皮肤和粘膜中连接粘附复合物－半桥粒的两种成分12。

疾病历史几个世纪以来，大疱性皮肤病的描述使用过许多术语。从18世纪开始，“天疱疮”这个词用于描述任何类型的大疱性皮疹。直到1953年，Lever基于其特殊的临床和病理学特点，认为BP是一个不同于天疱疮的疾病3。

十年后，Jordon,Bertner[4]和同事们证明了BP患者有针对皮肤基底膜带(basement membrane zone, BMZ)的自身抗体，该抗体与组织结合，并存在在循环中。这一发现提示由于自身抗体针对了促进真皮与表皮粘附的皮肤结构成分，进而导致表皮下粘附不良4。帮助我们理解BP的其他里程碑包括靶蛋白的免疫组化特点、这些蛋白的基因克隆和疾病动物模型的建立56。

流行病学BP是一个典型的老年病，常在60岁后发病。年发病率估计至少在每百万人群6－7个新病例（60岁后发病快速增长）；然而，这些数字需要进一步精化（例如，利用年龄配对的个体作为分母）。90岁以上患病的相对风险是60岁或更年轻人的300倍，男性明显高于女性。本病也发生在儿童，但较罕见。某些特定HLA II等位基因在BP患者中比普通人更普遍。在白种人，BP患者与等位基因DQB1*0301有显著的相关性，在日本人，最近发现BP患者中等位基因DRB1*04, DRB1*1101, DQB1*0302有较高的频率。本病无地域倾向性。

发病机制BP是一种免疫介导的疾病, 发生的体液免疫和细胞免疫直接针对两个抗原:BP抗原180 (BP180, BPAG2 或XVII型胶原)和BP抗原230( BP230或BPAG1)[表1]67。BP180是一种胞外区为胶原的跨膜蛋白，BP230是属于斑蛋白家族的一种胞浆蛋白。这两种抗原都是半桥粒的成分。半桥粒是在复层上皮或其它复合上皮，如皮肤或粘膜中能促进表皮与间质粘附的复合物。

体外研究和动物模型的体内研究提供了大量的证据，证明BP自身抗体的致病作用。此外，妊娠期类天疱疮患者，其母体内的BP180自身抗体通过胎盘转移到新生儿体内，可导致新生儿出现暂时性的大疱性皮损。最后，BP与特殊的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex,MHC）II类单体的相关性及对免疫抑制治疗的反应间接支持了BP的自身免疫病因学。5

体液应答和细胞应答几乎所有BP患者的循环中都有能与BP180结合的自身抗体。更特异地说，位于BP180胞外区、接近跨膜区的非胶原性NC16A域，是与抗体结合的免疫显性决定蔟域。然而，抗原位点也可在BP180胞外和胞内的其他区域，将近70%患者的血清可以识别BP180。BP患者也对胞内的BP230有明显的自体反应性。与BP230反应的自身抗体主要与BP230的C末端结合。遍及BP180和BP230的许多抗原位点的存在可能是由于“表位扩展”现象（见下文）。这种现象也可以解释患者血清中很少含有针对BMZ其他成分的自身抗体。

BP患者针对BP180和BP230发生的自身反应性T细胞反应,可能对刺激B细胞产生致病性的自身抗体是至关重要的。针对BP180的自身反应性T细胞应答受特定的HLA II类等位基因限制（如 HLA-DQB1*0301）），这个等位基因在BP患者中普遍存在。这些T淋巴细胞，主要的相关表位可能位于NC16A域，具有CD4+的表型，产生Th1细胞因子(如干扰素γ)和Th2细胞因子（如白介素[interleukin,IL]-4, IL-5和IL-13;见第5章）。Th2细胞因子与本病的病生理学有显著关系，它们在皮损组织和病人血清中占主要地位，Th2细胞因子还调控IgG4的分泌，后者是抗BP180自身抗体的一个主要亚型。

在自身抗体与它们的靶抗原结合后，发生了一系列级联反应，导致表皮下水疱形成。这些反应包括补体的活化、炎症细胞（主要为嗜中性细胞和嗜酸性粒细胞）的募集，各种趋化因子和蛋白酶的释放，如基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和中性粒细胞弹性蛋白酶。这些蛋白酶不仅降解BP180，而且水解各种细胞外基质蛋白。通过释放蛋白酶和前炎性介质如IL-5和eotaxin,表明浸润的嗜酸性粒细胞明显参与了组织损伤。最后，抗BP180的自身抗体还可能通过直接刺激角质形成细胞表达各种细胞因子（如IL-6和IL-8），从而增强了炎症反应(图1)。

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表1 自身免疫介导表皮下大疱病的主要自身抗原

动物模型动物模型提供了强有力的证据，证明抗BP180的自身抗体是致病性的。将鼠源化的人BP180免疫显性决定簇（NC16A域）免疫兔，产生的兔抗体被动转移到新生鼠，能诱导产生具有BP所有主要特点的大疱病 5。相反，抗BP230自身抗体仅在兔受损表皮引起炎症反应；然而，最近的发现提示抗BP230抗体能够在鼠模型中引起炎症反应和表皮下大疱。总之，这些研究使我们推测抗BP180胞外域的抗体在大疱发生的病生理中是至关重要的，而抗BP230抗体的产生则是组织损伤的一个继发事件。最后，狗、小型猪，马和猫能自发的发生BP, 其特点与人类中观察到的相同。

临床特点非大疱期

BP的皮肤表现极具多形性（图2-5）.前驱期，即疾病的非大疱期，症状和体征常无特异性，可仅表现为轻微或严重、顽固的瘙痒，或伴表皮剥脱、湿疹样、丘疹和/或荨麻疹样的皮损，可持续数周或数月。这些非特异的皮肤表现可作为本病的唯一症状。

大疱期

BP大疱期的特征表现为：在正常或红斑皮肤上的水疱和大疱，伴有荨麻疹样和浸润性的丘疹和斑块，皮损偶可呈环形或图形（见图2和3）大疱紧张，直径约1－4cm，疱液澄清，可持续数日。破溃后成为糜烂和结痂。有时，疱液可呈血色。皮损常对称分布，好发于肢体屈侧和躯干下部，包括腹部。在间擦部位可见增殖性的斑块。皮损消退后遗留色素改变，包括色素沉着或色素减退， 偶见粟丘疹。10%－30%病人口腔粘膜受累。眼、鼻、咽、食管和肛门生殖器区域的粘膜更少受累。约50%患者外周血嗜酸性粒细胞增多。

临床变异型BP的许多临床变异型已为各种各样的术语所描述（见图4和图5）。偶而， 皮损可以是局限性的，如在胫前区（胫前类天疱疮）、孔口周围、在照射辐射区内、或限于瘫痪的肢体。仅掌跖受累，与出汗不良型湿疹相似（出汗不良型类天疱疮）。 皮损为成簇小的张力性大疱，与疱疹样皮炎相似（小疱型类天疱疮）。皮损可类似结节性痒疹（结节型类天疱疮）或表现为红皮病（红皮病型类天疱疮），还有，类天疱疮扁平苔藓（lichen planus pemphigoides）。

妊娠类天疱疮（曾称妊娠疱疹）是BP的一个特殊类型，发生在妊娠期（见妊娠类天疱疮）。常在孕中期或晚期发生，罕见在产后发生。早期为瘙痒的丘疹或荨麻疹样损害，继而发生水疱和大疱。皮疹首发于脐周和腹部，可泛发。

最后，儿童BP的临床特点（儿童期BP）与成人相似（见图5）。据报道可显著地累及手掌、足跖和粘膜。此外，还有一种特殊的类型，累及外阴和肛周（儿童外阴类天疱疮）。

伴发的疾病大多数情况下，BP患者伴发内脏恶性肿瘤可能与患者的高龄有关。尽管在三个病例对照研究中，某些癌症（如消化道、膀胱和肺）和淋巴细胞增生性疾病的发生率高些，但BP患者恶性肿瘤高风险的趋势似乎是被边缘化了6。偶有个别病例，疱病显然与恶性肿瘤同时发生。因此，若有系统表现和非典型表现如BP发生在中年人，则建议作癌症的筛查。对普通人群中的BP病人，应推荐作与年龄相关的癌症筛查试验。

有罕见的病例报道，BP患者伴发炎症性肠病和其他自身免疫性疾病如类风湿关节炎、桥本甲状腺炎，皮肌炎、红斑狼疮以及自身免疫性血小板减少症。这些相关性其实并非偶然，它反映了一种发生自身免疫性疾病的遗传易感性。然而，病例对照研究并没有发现任何证据表明BP患者自身免疫性疾病的高风险。

创伤、烧伤、放疗或UV照射（包括PUVA）可以是一些BP患者的发病诱因。BP也可与某些皮肤病伴发，如银屑病、扁平苔藓。大疱可局限在银屑病的斑块上，推测真皮表皮交界处的慢性炎症导致了抗原暴露于自身反应性T细胞，引起继发性的免疫反应（表位扩展现象）。

最后，BP患者还可伴发神经系统疾病，如多发性硬化症、Shy－Drager 综合征或肌萎缩侧索硬化症。这些相关性的意义还不清楚。然而，值得注意的是在中枢和外周神经系统有BP230神经元变体的表达。

药物引起的大疱性类天疱疮有些病人，BP可由于系统用药引起。涉及的药物很多，包括利尿药（如呋塞米、布美他尼）、镇痛药（如非那西丁）、D-青霉胺、抗生素（如阿莫西林、环丙沙星）、碘化钾、金和卡托普利。以一些药物（如呋塞米）作药物激发试验， 已观察到BP皮损的复制，但是，在诊断BP时，同时能记录下归咎药物的很少。有一个病例对照研究，比较了BP发病前长期使用的药物，发现BP病人比对照组使用利尿剂和精神安定药更为频繁。有的利尿剂是醛固酮类拮抗剂，可能会增加BP发生的风险。因此，对所有BP病人必须详细询问用药史，以排除药物诱发的可能，因为及时停药可使疾病很快好转。

药物引起BP的机制有待阐明。在有遗传易感性的人，药物可能通过改变免疫反应或改变表皮基底膜的抗原性而诱发疾病。

诊断和鉴别诊断BP的诊断依靠典型的临床表现、组织学特点，最重要的是直接和间接免疫荧光（immunofluorescence，IF）显微镜的阳性所见。IF显微镜所见能为大多数疱病病例的正确分类提供充分和必要的线索。然而，特别是间接免疫荧光阴性的病例，还需作免疫化学研究（如下），以证明自身免疫反应的靶抗原是BP180和/或BP230。在疾病早期或非典型患者，尚无充分发展的大疱性皮损，诊断就得依靠直接免疫荧光的阳性结果和靶向自身抗原的特征。（见表1）

光镜和电镜

在BP的非大疱期或不典型患者，光镜仅能看到表皮下裂隙和嗜酸性粒细胞性海绵水肿，很少能提供特异的信息。在早期水疱的活检标本，典型所见为表皮下疱、真皮上层嗜酸性粒细胞和单一核细胞的炎症浸润。水疱内有纤维蛋白网和数量不等的炎症细胞浸润（图6），电镜显示形成的表皮下疱在透明板水平。

表皮下疱，真皮和疱腔内由嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞组成的炎性浸润。插入的图片（高倍放大）显示多数嗜酸性粒细胞的浸润。

A 病损周围皮肤的直接免疫荧光显微镜检查可见沿表皮基底膜带（箭头）有线状连续的IgG沉积。在瘢痕性类天疱疮和获得性大疱性表皮松解症可见到相同的标记模式。B 利用盐裂的正常人皮肤为底物作间接免疫荧光显微镜检查。BP病人血清中的IgG自身抗体能与裂隙（箭头）的表皮侧（顶）结合。人为分离的水平由星号所示。在一组瘢痕性类天疱疮病人中可见到相同的标记模式。细胞核染为蓝色。

免疫荧光显微镜

在几乎所有的病人中，皮损周围未受累皮肤的直接免疫荧光显微镜检查，可见特征性沿表皮基底膜（BMZ）连续、细线状IgG和/或C3（以及比较少见的其他Ig类别）的沉积（图7A），IgG4和IgG1是主要的IgG亚类。仔细分析BMZ的线状荧光模式（N锯齿状与U锯齿状模式），以及用1M NaCl处理过的病损周围皮肤（即盐裂皮肤）作 IF，有助于鉴别BP与其他自身免疫性大疱病。BP患者的免疫沉积物在盐裂皮肤的表皮侧（顶部）或在同时在表皮侧和真皮侧。尽管不能作为常规，但计算机辅助荧光重叠抗原图（fluorescence overlay antigen mapping,FOAM）技术可以更精确地确定免疫反应物沉积的位置。

在60%—80%病人的循环中可检测到抗基底膜带抗体IgG, 以及少见的IgA 和IgE 类抗体。这些自身抗体常结合于盐裂正常人皮肤的表皮侧，及少见的表皮和真皮两侧（图7B）。对间接免疫荧光检查，底物要选择盐裂的正常人皮肤，而不是完整的正常人皮肤或猴舌。最后，如果有条件，以皮肤作底物，或以缺乏诸如BP180或VII型胶原特异性基底膜蛋白的角质形成细胞系为底物，测试循环中的自身抗体，可以精确地确定它们的反应模式。

免疫电镜

免疫电子显微镜并不能广泛使用，用金标记法已证明体内IgG抗体沉积主要在半桥粒下基底细胞膜的外侧，与BP180胞外域的定位是一致的。通过间接免疫电镜，发现针对BP230和BP180的自身抗体分别结合在半桥粒斑（图8）和半桥粒下透明板水平。

免疫化学研究

在角质形成细胞提取物的免疫印迹和免疫沉淀研究中，60%–100%病人血清中有能与180kDa 和/或230kDa分子结合的自身抗体，它们分别对应BP180和BP230（见表1; 图9A,B）。病人血清也常有特异的IgA和 IgE自身抗体。在原核系统或真核系统（如杆状病毒）表达的BP180和 BP230重组蛋白，正逐渐应用于检测自身抗体（图9C）。用包被了BP抗原特定域（如BP180 的NC16A域和BP180或BP230的C末端）的重组蛋白行酶联免疫吸附试验（Enzyme-linked immunosorbent assays,ELISAs），已发现是检测自身抗体相当特异（>90%）的方法。在未选择的BP患者中进行这个试验，其总体敏感性可能比得上以盐裂皮肤为底物的间接IF。与免疫印迹相比，ELISA所测的抗原是在天然条件下，因此与构象抗原的结合活性没有丢失。ELISA检测目前有商品化的产品，能快速鉴定患者血清的反应特性。

由于BP患者非水疱期的临床表现缺乏特异性，可以与许多皮肤病相似，包括药物反应、接触性皮炎，痒疹（单纯和结节性），荨麻疹性皮炎及过敏性荨麻疹性反应、血管炎、节肢动物虫咬反应和疥疮。通常，根据病史、临床表现、病理特点以及最重要的IF显微镜检查结果可以鉴别。张力性大疱有时也可见于大疱性节肢动物虫咬皮炎、过敏性接触性皮炎、Stevens–Johnson 综合征、大疱性药疹、汗疱疹、假性卟啉症或迟发性皮肤卟啉症。在儿童，还需与大疱性脓疱病、遗传性大疱性表皮松解症及大疱性肥大细胞增生症作鉴别。

根据特征性的免疫病理所见和临床表现，BP可与天疱疮、副肿瘤性天疱疮及疱疹样皮炎相鉴别。最近的研究发现，表皮下疱患者，在表皮基底膜有IgG或C3的线状沉积，具备以下四个临床指标的，强烈提示BP的诊断：

没有皮肤萎缩

没有粘膜受累

没有头颈部受累

年龄大于70岁。

然而，将BP与以下自身免疫性的表皮下疱病鉴别有时具有挑战性（见表1）

获得性大疱性表皮松解症（Epidermolysis bullosa acquisita,EBA）临床表现多样（见下）。虽然EBA经典的“非炎症型”有其临床特点，但“炎症型”与BP的临床表现极为相似。与BP患者相同，粘膜也可受累。

线状IgA大疱性皮病（Linear IgA bullous dermatosis,LABD）不是一个单一的病，它代表了一组表皮下大疱病。LABD皮疹在成人呈多形性，在儿童，除有生殖器和口周的皮损外，还常有环形和多环形的皮损。后者皮损也常出现在儿童BP患者。

瘢痕性类天疱疮（cicatricial pemphigoid，CP）是一种多相性的疾病，共同点是粘膜受累为主，病程慢性，有形成瘢痕的倾向（见下）。皮肤损害仅见于25%—30%的CP患者，常累及头部及躯干上部。若患者同时有口腔和皮肤的损害，CP与BP的区分较难。受累粘膜部位明显的瘢痕和有限的皮肤损害支持CP的诊断，有时鉴别要依靠免疫荧光的结果（见表1）。

还有一小组病人，特点与BP相似，但循环中的自身抗体是针对表皮基底膜带的特定抗原，包括大约200kDa的蛋白（抗p200类天疱疮）和105 kDa的蛋白（抗p105类天疱疮），他们的归类还需作进一步的研究。

初始（Incipiens）类天疱疮.老年人，全身瘙痒，伴或不伴皮损，在循环中存在抗表皮基底膜带的自身抗体，且是针对BP180和/或BP230的，但常规IF显微镜检查为阴性。这是一个很困扰的问题。这些老年人中，有一部分最初的直接IF为阴性，最终发展为BP,可以认为患有初始类天疱疮。对这些患 者作早期治疗，可能会影响本病的临床过程。

疾病预后BP病程慢性，可以自发的加重或缓解。由于顽固的瘙痒、大疱、糜烂或脓疱疮样皮损，本病患者常有明显的病态，严重的影响生活质量。尽管大多数病人在治疗后可得到临床缓解，但在老年患者中还是有相当的死亡率。发病第一年的死亡率在10%－40%间。年龄和Karnofsky评分