[科普中国]-淋巴细胞性垂体炎

垂体常常由于局部感染、鞍区肿瘤或自身免疫反应发生炎症反应。淋巴细胞性垂体炎(（Lymphocytic hypophysitis LYH)）是指由于自身免疫反应引起的垂体部位的炎症因此也称为自身免疫性垂体炎。而由于局部感染和鞍区占位引起的垂体炎则为继发性垂体炎（secondary hypophysitis）。LYH 以垂体淋巴细胞浸润、垂体组织破坏继而发生垂体功能异常为特征。正如其它自身免疫性疾病也是女性多见甚至起初有人认为LYH仅发生于育龄期妇女。随着近几年来在儿童、绝经后妇女及男性中报告的病例数的增加因此LYH也可以发生于儿童和成人、男性和女性。疾病简介

经典的LYH,炎症限于垂体前叶或腺垂体因此文献中常称为淋巴细胞性腺垂体炎（lymphocytic adenohypophysitisLAH)） 。如果尿崩症是主要症状则为淋巴细胞性漏斗神经垂体炎（lymphocytic infundibuloneurohypophysitis LINH)） LINH的病变限于漏斗、垂体柄和神经垂体因此也曾称为垂体柄炎、漏斗-垂体柄炎、神经垂体炎和坏死性漏斗-垂体炎。随着近10年来报道的LINH的病例数增加发现LINH多发生于儿童和青年男性。如果炎症同时累及腺垂体和漏斗柄神经垂体者为淋巴细胞性全垂体炎(（lymphocytic InfudibulopanhypophysitisLPH)） 。12

流行病学LYH是到目前为止人类最晚发现的一种自身免疫性内分泌疾病。因此LYH也是一种少见的内分泌疾病。当然“少见”的原因有很大程度是由于我们对其认识不够所造成的。自从上世纪80年代MRI影像诊断技术广泛用于临床后越来越多的病例得到诊断现在LYH已经是鞍区占位性病变的鉴别诊断的重要疾病之一。

根据目前的资料在LYH中80到90%的LAH为女性 (（女：男=5 –8:1)）其中90%为绝经期前(（ 60 s,正常为30 s)）。但也有病例显示给予造影剂后垂体柄和垂体后叶迅速强化这与炎性病变含丰富的毛细血管有关。所以在LYH动态MRI影像中神经垂体强化表现为提前、延迟或缺失。

与LAH相比LINH的MRI 特征更具特异性表现为垂体柄弥漫性增粗在下丘脑正中隆起水平垂体柄直径超过3.5mm。MRI上正常的逐渐平滑变细的漏斗柄形状消失存在不同程度的不对称。垂体柄强化显著并延伸至下丘脑底部。神经垂体“亮信号”（正常人 MRI T1加权像上的高信号与含ADH的神经分泌颗粒的磷脂膜有关提示神经垂体功能异常但约10%的正常人没有这种“亮信号”）消失也比较常见。LINH 中垂体前叶大小和信号正常,但有部分LINH患者MRI显示全垂体增大、垂体柄增粗但垂体前叶功能正常。

LPH MRI表现为广泛的炎性改变病变向上扩展至鞍上区域并累及视神经或者向一侧侵犯海绵窦。

MRI影像虽然不能很确定的诊断LYH。但其MRI还是具有相对特异性例如1）垂体对称性增大和强化；2）不侵犯鞍底；3）垂体肿块无论是T1还是T2和增强扫描时均表现为均一性；4）特征性的“三角征”、舌状强化和环状强化等。这些征象与临床病史和内分泌功能评价相结合进行综合分析对于“无创”诊断LYH有重要价值。10111213

垂体活检经鼻经蝶内视镜下垂体活检(（endoscopic transnasal pituitary biopsy)）是经鼻窦直接进到蝶鞍部和颅底针刺获得垂体、下丘脑或其附近颅底病变的组织再做出细胞学病理诊断。虽然垂体活检术是一种有创检查但由于不是以切除病变组织为目的仅仅通过针刺获取组织所以对下丘脑-垂体功能的影响很小而且其它相关手术并发症的发生率很低更重要的是明确诊断后对于进一步选择有效、安全的治疗措施具有不可替代的意义。特别是对于可以通过非手术治疗即可获得良好的临床预后的某些鞍区病变如生殖细胞瘤、垂体炎、神经结节病等如果术前明确诊断对于避免手术的各种并发症具有十分重要的意义。14

疾病诊断LYH的诊断主要依赖病理学检查。但可以根据病史、体格检查、实验室检查和影像学表现推测LYH的诊断确诊需要组织病理学（垂体活检或手术切除标本）证据。在评价具有垂体功能异常的患者时如果存在以下3个或3个以上的情形时临床上应考虑LYH的诊断：

1.女性（怀孕期间）

2.年轻（特别是小于30岁）

3.单纯、早发的ACTH和/或TSH缺乏;垂体前叶功能异常与MRI改变不成比例 。

4.其它自身免疫性疾病和/或自身抗体阳性（TG、TM、ANA、抗平滑肌抗体）。

5.急性发作的头疼、 眼肌麻痹、视野异常、恶心、呕吐。垂体卒中也可以有相似的症状但病情往往更加危重MRI表现为出血征象。当然LYH也有发生卒中的可能。

6.急性发病的CDI同时伴有明显的头疼及其它肿块占位性症状。而肉芽肿和侵润性疾病如结节病、组织细胞增生症等虽然也有类似症状但往往起病比较隐匿。

7.血清抗垂体抗体阳性。

8.无脑膜炎和抗病毒抗体的情况下CSF中出现多形淋巴和单核细胞

9.典型的MRI表现：a. LAH 和LPH: (i) 鞍内肿块明显强化(（呈“三角形”和/或累及鞍隔)）或 (ii)弥漫性、边界不清、对称性垂体增大； (iii)向鞍上延伸特别是“舌状” 延伸； (iv)动态MRI显像示上述征象完全强化时间延迟(（>90 sec.)）。b. LINH (（和LPH)）:(i) 垂体柄弥漫性增粗增强扫描后可以强化也可以不被强化； (ii) T1加权像后叶高信号消失。

尽管目前大多数学者认为LYH的确诊需要病理学证据但目前已经有不少病例采取保守治疗的策略取得了满意的效果而且垂体活检或手术带来的危险促使我们需要确立临床诊断标准从而避免这些“有创”的诊断措施。目前欧美许多研究者认为大多数疑诊为LYH的患者伴有明显的激素分泌异常和/或肿块效应相关的症状时确诊不必需要组织学证据。有些病例中也许经蝶立体定位垂体活检是LYH的诊断有用的手段但这个方法常常由于不能从真正的病变部位获得组织而导致误诊。1516

鉴别诊断LYH的鉴别诊断主要包括鞍区肿瘤和非肿瘤性垂体病变。肿瘤性病变是鞍区最常见的疾病(（约90%)）主要包括功能性和无功能性垂体腺瘤、颅咽管瘤、脑膜瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤、转移癌等；非肿瘤性病变包括先天性疾病 (（如Rathke's 囊肿、垂体发育不良)）,循环系统疾病(（如Sheehan's综合征)）、垂体增生、空泡蝶鞍综合征和各种垂体炎.垂体炎又斑块原发性和继发性垂体炎。原发性垂体炎分为肉芽肿垂体炎、黄瘤病性垂体炎、坏死性垂体炎和LYH。

垂体腺瘤 垂体腺瘤是鞍区最常见的占位性病变。垂体腺瘤一般成人多见可引起不育一般不累及后叶因此一般不会出现CDI。巨大瘤可压迫视交叉引起视力视野改变。根据临床症状和激素分泌过多的生化证据一般比较容易将功能性垂体腺瘤与LYH鉴别。对于无功能垂体腺瘤具有起病缓慢肿瘤占位效应相关的症状不明显可以有垂体前叶激素的缺乏但与LYH不同的是促性腺激素和GH激素缺乏更常见。因此性激素缺乏的症状往往是垂体无功能腺瘤患者就诊的原因。垂体腺瘤MRI表现为T1等或低信号影强化后为低信号区；无垂体柄和下丘脑受累表现。

生殖细胞瘤（鞍区） LINH需要与生殖细胞瘤（鞍区）和Langerhans’细胞组织细胞增生症等鉴别。这些疾病也可表现为CDI和垂体柄增粗。生殖细胞瘤（鞍区）主要见于儿童青少年其主要症状群与LYH相似但尿崩症更多见一般不伴前叶激素缺乏或仅部分缺乏垂体前叶功能受累最常见的是GH、其次是LH/FSHACTH和TSH缺乏相对少见。可以合并高泌乳素血症但PRL多2 months)）头痛,视觉异常, 脑膜炎的体征,发热或血常规示白细胞增多。约30–50% 的患者起病时发生垂体前叶功能减退或CDI: 首先出现的是GH缺乏,其次是FSH/LH、TSH)）和ACTH。少数患者出现高泌乳素血症（约15%）。垂体脓肿常常是一个长期、慢性的过程缺乏明显的感染的表现也常常误诊为垂体瘤。MRI表现为圆形鞍区囊性病变T1为低信号或等信号T2为高信号或等信号, 增强后周边强化明显（环状强化表明病变中央坏死）。大多数病例感染治愈后出现永久性垂体前叶和/或后叶功能低下。

鞍区结核性肉芽肿 结核性垂体炎的病理学特点是中央坏死周围是上皮样巨噬细胞淋巴细胞浆细胞和朗格汉巨细胞。虽然结核在发展中国家比较常见但结核性垂体炎非常罕见。头痛是最早出现也是最常见的症状且大多伴随视觉异常。临床上有垂体前叶功能低下和高泌乳素血症的表现如女性出现闭经、溢乳男性性欲下降。CDI也较常见。MRI表现为鞍区肿块垂体柄结节状增粗。

结节病 结节病是一种慢性多系统疾病多见于青年和中年人以受累器官形成免疫性肉芽肿为特征。最常见的受累部位是肺、皮肤和淋巴结。结节病很少累及内分泌系统但下丘脑和垂体常常会受累。大约25－33%的神经结节病（neurosarcoidosis）患者发生CDI。约3–32%的患者出现高泌乳素血症。垂体功能异常中最常见的是促性腺激素分泌缺乏其次是CDI。MRI表现有T1垂体后叶高信号消失病变T1为等信号且增强扫描时可以强化。部分患者糖皮质激素治疗后MRI可以明显改善。但垂体功能异常则是不可逆的。

Wegener’s 肉芽肿 Wegener’s肉芽肿 (（WG)） 是一种以坏死性肉芽肿性小血管炎为特征的全身性疾病。其发病可能与ANCAs抗体有关。女性多见(（74%)） 。常累及的部位有耳、鼻和咽喉肺和肾关节、皮肤、眼等。垂体受累极为罕见而且主要累及后叶引起CDI。偶尔在起病时或疾病发展的过程中发生部分或完全性垂体前叶功能异常。根据文献资料大约一半累及垂体的患者主要表现为CDI约三分之一的患者同时存在垂体前叶和后叶功能异常。MRI显示为垂体增大、均匀强化垂体柄增粗特别是漏斗偏上部分。

其它原发性垂体炎 主要包括肉芽肿垂体炎和黄瘤性垂体炎, 虽然非常少见但其临床和影像学表现均与LYH极为相似一般只能通过组织学检查鉴别。因此有人认为这些疾病是相同的疾病的不同表现而且它们的治疗也相似。

继发性垂体炎 是指垂体炎症继发于邻近组织感染、肿瘤反应性炎症或是全身系统性疾病的一部分。主要包括与结核、梅毒和结节病相关的肉芽肿垂体炎和鞍区肿瘤相关的反应性垂体炎（见表）。鉴别主要根据病史(（已知的慢性疾病)）、实验室检查(（结核菌素试验、结核或梅毒抗体、血管紧张素I转换酶的测定等)）, 影像学检查(（结核和结节病)）1718

继发性垂体炎的病因

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疾病治疗目前LYH的治疗主要是症状性的治疗，目的是使垂体病变缩小以及替代缺乏的垂体激素。其中缩小肿块体积的方法主要包括手术、免疫抑制剂（糖皮质激素、硫唑嘌呤或氨甲喋呤等）或放疗。

糖皮质激素和免疫抑制剂 已经有大量的病例研究证实糖皮质激素有效的治疗LYH，与其它抗炎药一样有效的缩 小垂体肿块和增粗的垂体柄的体积，同时糖皮质激素也能替代受损的肾上腺皮质功能。最常用的糖皮质激素有泼尼松(（剂量由20到60 mg/d)）、氢化可的松和甲基强地松龙(（120 mg/d，共2 wk)） 。在已经报道的LYH病例中，病程少于6个月的患者，治疗后6周到6个月内，MRI和垂体功能改善率达到88%。因此，目前大多数文献建议应用糖皮质激素作为LYH的一线治疗手段，如果垂体病变确实是LYH，由于其淋巴细胞侵润的特性，在给予糖皮质激素治疗后病变应缩小甚至消失。而且，根据其对糖皮质激素治疗的反应（病变体积的缩小和激素缺乏状态的改善），有助于确定疑诊LYH的最终诊断。在疾病的不同阶段，糖皮质激素治疗的剂量和疗程各不相同，在病变纤维化阶段，LYH对糖皮质激素治疗的反应差甚至无反应。对于糖皮质激素治疗反应差的，可以试用其它免疫抑制剂如硫唑嘌呤，甲氨蝶呤或环孢素A。

经鼻内视镜经蝶窦手术 经鼻内视镜经蝶窦(（endoscopic transnasal transsphenoidal surgery)）手术是目前LYH特别是LAH和LPH最常见的治疗手段。术式主要是经鼻经蝶通路。手术的目的是缩小病变体积，减轻病变对邻近组织和器官的压迫。同时，手术也为LYH的诊断提供病理学证据。手术切除病变前应行冰冻切片细胞学检查，以进一步确定诊断，避免不必要的切除过多组织，只要达到“减压”的目的即可。术中病变表现为黄、软组织到硬、纤维化的白色组织，提示LYH炎症过程的不同阶段。虽然对于减压和改善视觉异常非常有效,手术往往不能改善已经存在的垂体功能异常。而且手术常常会引起出血、脑脊液漏、尿崩症等并发症，甚至会引起新的垂体前叶功能的异常。同时由于药物治疗的有效性，目前关于手术在LYH治疗中的地位尚存在争议。普遍的观点认为应严格限制手术适应症:1)）病变明显或迅速增大导致头痛、视力下降和视野缺损或进行性加重；2）糖皮质激素治疗无效、或有效但在激素减量或停用后复发；3）药物治疗和放射治疗无效，同时存在垂体功能异常需要病理学诊断证据时。

立体定性放疗 目前关于放射治疗LYH的文献较少，但均成功的缩小了病变体积，然而垂体功能严重受损。因此这种治疗手段还需要积累更多的经验。目前大多数学者认为，具有严重肿块占位效应、对糖皮质激素治疗反应差、不适宜行HDMPT和/或手术治疗或复发的LYH患者可以采用立体定向放射治疗。 19

自然病史和转归从病理的角度来看，LYH的自然病史包括炎症、纤维化到萎缩阶段，在影像学上，最终表现为空泡蝶鞍。作为一种自身免疫性疾病，LYH有自发缓解的倾向。与其它自身免疫性疾病相似，最初的炎症表现为垂体－下丘脑部位的肿块，与之相对应的临床表现为肿块效应症状和通过储备功能试验证实的亚临床垂体功能异常。病变发展到组织破坏或萎缩阶段，则表现永久性垂体功能减退。当然在疾病的病程中，无论是免疫抑制剂还是手术治疗，LYH均有复发倾向，而LINH的炎症过程可能是自限性的。因此，加强LYH治疗后的随访，观察影像学改变和垂体功能的变化，对于提高对LYH的认识，了解LYH的进展，及时采取相应的治疗策略有助于改善LYH患者的预后和生活质量。