免疫治疗仍是一把双刃剑，肿瘤“超进展”现象不容忽视

肿瘤严重危害着人类的健康生命，JAMA肿瘤学子刊去年发布全球癌症负担报告中显示，在全球范围内，男性医生患癌的概率为1/3,女性患癌概率为1/4 [1]。

尽管临床有手术、放疗、化疗、靶向治疗等多种治疗手段对抗肿瘤，但大部分仍会继续进展。

随着近年来肿瘤学、免疫学、细胞生物学、分子生物学等相关学科的发展，肿瘤免疫治疗越来越受到重视。

但是由于肿瘤免疫的过程复杂，多种机制的共同作用影响了免疫检查点抑制剂的疗效，单药治疗的反应率还有很大提升空间。

因此，研究者们广泛尝试了免疫联合疗法，以求进一步提高患者对肿瘤免疫药物的适用率和受益率，延长患者对药物反应的程度和持续时间[2]。

免疫联合治疗疗效显著，不良反应相对较轻，因而有学者将免疫治疗比作月光，它同月光的温润、柔和很相似，尽管亮度远不及阳光，但却可以温暖整个黑夜，给很多肿瘤患者尤其是晚期癌症患者带来无限希望。

然而，免疫治疗仍是一把双刃剑，其距离普润万物，还有需要较长的时间。月光照得越亮，背后的影子就越长。

这里的“影”就相当于肿瘤“超进展”现象，多是指近一年来针对免疫治疗应用后，部分患者在短时间内肿瘤负荷（主要衡量指标为体积）迅速增大的一种现象。

目前，有关“超进展”的临床研究多为回顾性研究，尚无明确定义，临床常见的判定标准为：

（1）首次评估时判定肿瘤进展且肿瘤生长率较治疗前增加＞ 2倍；

（2）肿瘤生长率较治疗前增加＞ 50%；

（3）肿瘤生长动力学与治疗前比值≥ 2；

（4）治疗失败时间＜ 2月，影像学检查证实免疫检查点抑制剂联合治疗后2月内肿瘤负荷增加＞50%且肿瘤进展速度增加＞ 2倍。

其实，不仅仅是免疫治疗，化疗、靶向治疗均有类似情况发生，这对客观上也对免疫治疗评价标准提出了新的要求，患者的监控和疗效评价手段也显得尤为重要。

北京协和医院霍力教授团队于18F-FDG PET/CT发现1例肝癌患者进行免疫联合治疗后出现肿瘤“超进展”现象，并于“Clinical Nuclear Medicine”上发表文章，再次提示我们需关注“超进展”，并注重免疫联合治疗过程汇总对患者的监控和疗效评价。

该病例情况如下[3]：

患者37岁，男性，诊断晚期肝细胞肝癌，拟行免疫检查点抑制剂联合治疗。

基线18F-FDG PET/CT见肝脏内多发肿物，腹腔内多发肿大淋巴结，FDG代谢明显增高(图A)。

（图片来源于英文原文）

患者行肝动脉栓塞治疗及放疗，并开始应用K药联合乐伐替尼方案，1程治疗后患者无明显不适，行18F-FDG PET/CT检查。

第二次18F-FDG PET/CT见前次肝脏内多发肿物及腹腔内转移淋巴结消失或明显变小，代谢明显减低；另外，肝脏内、左锁骨上淋巴结、右侧骶骨新见转移灶(图B)。

（图片来源于英文原文）

临床考虑暂继续应用K药联合乐伐替尼方案。第4程K药联合乐伐替尼方案治疗过程中，患者自行加用2程Y药，后逐渐出现骨痛及左下颌肿胀，进行性加重。随后患者再次行18F-FDG PET/CT检查。

第三次18F-FDG PET/CT见肝脏内、腹腔内及左锁骨上淋巴结转移灶较前明显增多，代谢增高；右侧骶骨转移灶较前明显增大；并新见多发骨转移、纵膈及双肺门淋巴结转移、脾脏转移(图C)。

（图片来源于英文原文）

临床考虑超进展，遂停用K药及乐伐替尼，并嘱患者停用Y药。后患者出现发热、腹水及肝功能异常，1个月后不治去世。

截至目前，关于“超进展”现象与患者预后不佳有关已被多次报道，因此临床上已非常注重免疫联合治疗过程中对患者的监控和疗效评价。

18F-FDG PET/CT作为全身影像学检查，可监测患者全身肿瘤负荷。治疗期间，可行多次、连续、动态扫描，评估 ICI 疗效，及时发现HPD，有助于早期进行临床干预。当然，未来治疗中如何能够选择最适宜的人群，始终是亟待解决的重要课题。

通讯作者：北京协和医院核医学科主任 霍力教授
第一作者：北京协和医院核医学科临床博士后 王静楠

编辑：北京协和医院《协和医学杂志》编辑部 刘洋

审校：北京协和医院核医学科副主任医师 罗亚平

参考文献：

【1】Global,Regional,and National Cancer Incidence,Mortality,Years of Life Lost,Years Lived With Disability,and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups,1990 to 2017 A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study
【2】专家视角丨王哲海教授：免疫联合治疗——肿瘤治疗的下一个春天
【3】FDG PET Findings of Hyperprogression During Immunotherapy in a Patient With Hepatocellular Carcinoma