[科普中国]-非糜烂性反流病

概述

NERD的定义为，存在与反流相关的不适症状，但内镜下没有食管黏膜破损。在反流症状中应该把握好“烧心”一词的含义，烧心是指胸骨后烧灼样感觉向咽部或颈部上升，而且是患者就诊的唯一或主要症状。有人建议用于描述GERD的烧心症状应该是与反流相关，且能为抗酸药所缓解，而对于与反流无关且不能为抗酸药所缓解的“烧心”症状，最好不要归入GERD的范畴。2006年罗马Ⅲ工作委员会也强调“烧心”仅指胸骨后的烧灼样感觉，可作为GERD诊断依据。

自然病程了解NERD的自然病程有助于指导临床诊断和治疗，也涉及医疗资源的合理分配，并为进一步的临床研究提供有价值的线索。然而，到目前为止，我们对NERD的自然病程知之甚少。GERD应该分为EE、NERD及BE三个独立的疾病，NERD不会转变为EE或BE。 对107例GERD患者（其中EE 33例）进行了随访，随访过程中患者接受了抗酸剂、H2受体拮抗剂(H2RA)或外科治疗，随访3年时发现只有2.7%(2/73)的NERD患者发展为EE，随访6年时只有3%(2/63)的NERD患者发展为EE。而完成的一个为期17～22年的随访研究则显示，有17%（5/30）的NERD患者发展为EE(I级)，但无病例发展至更严重级别的EE。最近也有学者对此提出质疑。早在10年前的一个研究就发现，在33例服用抗酸药和促动力药的NERD患者中，随访6个月后，5例在内镜下发展为食管炎，而且，发展为食管炎与食管内酸暴露程度无关。他们对这些病例继续跟踪10年，在随访到的29例NERD患者中，有28例在停用抗酸药后症状复发，因此，有75%的病例一直在服用抗酸药。在这些病例中，对89%的NERD患者进行了内镜随访，有18例在内镜下发展为食管炎。对16例NERD患者进行了为期3年的随访发现，有4例在内镜下发展为食管炎，而且70%的病例在停用抗酸药后其症状与3年前相比较无变化甚至恶化。同样地，对17例NERD患者进行了为期3—4.5年的随访发现，59%的患者每天服用抑酸药物，在接受了内镜随访的患者中24%发展成了食管炎。经过一定时期的随访NERD可能会发展为食管炎等。当然，我们还不能对此过早下结论，需要有更多设计合理的自然病程方面随访的资料回答这个问题。进行NERD的自然病程观察将有助于说盟：①NERD发展为食管炎的比例；②NERD发展为食管炎的危险因素；③现有的药物、内镜及手术治疗能否改变这种病程；④为预防其发展为食管炎和控制症状，NERD是否需要接受长期的维持治疗。

发病机制对于EE来讲，其烧心症状产生的机制似乎比较容易理解，通常认为是胃酸等反流人食管，经黏膜破损处接触并刺激食管黏膜下化学敏感性的痛觉感受器。

而对于NERD，完全用这个机制来解释似乎行不通。因为NERD食管黏膜并无破损，而且不足50%的患者食管内存在病理性酸反流，烧心与酸反流的相关性差。目前用于解释NERD烧心症状的产生，主要有三大机制：即食管敏感性增加、食管持久收缩及食管黏膜组织抵抗异常，而认为比较合理的是食管黏膜组织抵抗异常这一学说。

食管敏感性增加食管敏感性增加说明食管外周或中枢神经功能可能存在缺陷，从而导致对食管内刺激的感觉增强。部分NERD患者表现为食管滴酸试验阳性，提示对酸的化学刺激的敏感性增高。到目前为止，NERD是否存在对机械刺激的敏感性增高的报道存在争议。NERD对酸化学刺激的敏感性增高，可以解释为何NERD患者烧心症状与酸反流的相关性差，也有利于解释24小时食管pH监测所显示的食管内酸反流在生理范围内的NERD患者，烧心症状的产生。然而，酸的高敏感性只是观察到的一个现象，并不能证明食管敏感性增加的存在，例如食管内神经的功能缺陷。酸的高敏感性也不能区分开烧心症状的产生是由于食管内神经功能的缺陷所致，还是由于食管超微结构的改变而导致食管内痛觉感受器接触到腔内酸性反流物所致。

食管持久收缩食管持久收缩是解释NERD烧心症状产生的另一个机制。食管纵形平滑肌的收缩时间延长，在人体内可以通过动态超声内镜观察食管壁的厚度来反映。一项研究发现，对11例NERD患者同时进行24小时食管pH监测和超声内镜动态观察，共记录到40次烧心症状，其中在28次烧心症状发生之前通过超声内镜观察到食管的持久收缩。与酸反流比较，食管持久收缩与烧心症状之间更具有相关性。另一项研究也发现，对15例NERD患者同时进行滴酸试验和超声内镜观察，在8例滴酸试验阳性的患者中，有7例烧心症状发生之前通过超声内镜观察到食管的持久收缩，而另外7例滴酸试验阴性的患者只有1例观察到这种现象。然而，是通过压迫神经还是导致局部缺血而引发食管持久收缩，尚不清楚。而且，食管持久收缩与烧心症状相关，但是否存在因果关系，尚值得商榷。因为食管持久收缩与烧心症状可以是由于同一个因素促发，即食管细胞间隙的酸化并刺激感受器。食管持久收缩是局部短反射的结果，而烧心症状的产生是经过大脑中枢长反射的结果，故食管持久收缩早于烧心症状的发生，可能为由于神经传导的时间不同所致。

食管黏膜组织抵抗异常完整的食管黏膜上皮屏障包括细胞膜及其细胞间的紧密连接，食管黏膜组织抵抗异常是指食管黏膜上皮屏障功能障碍。酸和胆汁等通过破坏黏膜上皮屏障，导致膜电位和跨膜电阻抗下降，从而使黏膜对水、电解质及小分子物质的通透性增加。细胞间隙增宽等超微结构的改变已在动物模型和GERD(包括NERD)患者中观察到，并有可能成为诊断NERD的一个客观诊断标准。食管对酸的敏感性增加可能是由于食管黏膜屏障功能障碍，酸等通过增宽了的细胞间隙而作用于食管黏膜的神经末梢，引起烧心、胸痛等症状。食管黏膜组织抵抗异常也有助于帮助解释机械性敏感性增高，因为部分患者在行食管滴酸试验后存在对食管球囊机械扩张的敏感性增高。食管黏膜组织抵抗异常可能成为解释NERD烧心症状的合理机制。从某种意义上讲，EE是在宏观上存在食管黏膜组织抵抗异常，而NERD是在微观上存在食管黏膜组织抵抗异常。

亚型研究由于不足一半的NERD的患者24小时食管pH监测为阳性，且相当一部分NERD患者对质子泵抑制剂(PPI)的治疗反应差，故推测NERD可能是一组异质性疾病，可能由发病机制不同的几个亚型组成。对71例NERD患者进行了24小时食管pH监测及症状指数(SI)分析后提出，NERD可能由三个亚型组成：①烧心症状的产生与食管内病理性酸反流有关，属于典型的GERD，约占50%;②部分烧心患者食管内酸反流在生理范围内，但症状的产生与酸反流相关（SI阳性），属于高敏感食管，约占18.5%；③少数烧心患者症状的产生与酸反流无关，24小时食管pH监测显示为生理范围内的酸反流，症状指数阴性，属于“功能性烧心”，约占31. 5%。对82例在消化专科门诊连续就诊的NERD患者，依顺序进行胃镜检查及24小时食管pH监测等检查，发现食管内存在病理性酸反流的NERD患者约占29.3%(24例)；在检查当日有烧心症状发生的42例食管内酸反流在生理范围内的患者中，症状的产生与酸反流相关（SI阳性）占45. 2%（19例），而SI阴性者占54.8%(23例)。NERD的第2个亚型包括了酸高敏感食管和临床表现为不典型症状者，第3个亚型其症状产生的原因可能是由于精神心理等因素的影响。但是，由于第3个亚型具有GERD的典型症状而与第2个亚型较难区分，故既往被归人GERD的范畴。

这种分类方法有助于指导临床治疗和发病机制的研究。从临床角度看，目前第1个和第2个亚型有相对比较好的治疗手段，而第3个亚型的治疗比较棘手。对第1个亚型治疗的目标是控制胃酸和症状，这是合乎逻辑的。由于24小时食管pH监测在临床实际工作中较难常规实旌，第2、3个亚型有一个相对简单的鉴别方法-PPI试验，因为前者对双倍剂量的PPI有效。对于第2个亚型的治疗目前有了一些新的进展，一个是GABAb受体激动剂——巴氯芬，可以有效地控制食管下括约肌的一过性松弛和控制反流症状；另一个是5-HT4,受体部分激动剂替加色罗，可以增加胃排空和降低因胃底扩张而诱发的食管下括约肌的一过性松弛。而对于第3个亚型的治疗，可以尝试使用小剂量的三环类抗抑郁药等。

当然，有人建议将内镜下阴性的“烧心”分为存在病理性酸反流的“NERD”与食管内酸暴露正常的“功能性烧心”，两者的临床特征不同，在食管裂孔疝的发生率(49% vs 31%，P=0. 008)、食管下括约肌压力(18. 5mmHg vs 28.4mmHg，P