[科普中国]-冷凝集素综合征

冷凝集素综合征是由于自身反应性红细胞凝集及冷诱导因素导致慢性溶血性贫血和微循环栓塞为特征的一组疾病。冷凝集素主要为IgM抗体，这种冷抗体在31℃以下温度时能作用于自身的红细胞抗原而发生可逆性的红细胞凝集。当体表皮肤温度较低时，凝集的红细胞阻塞微循环而发生发绀，可伴有较轻的溶血。简介

冷凝集素综合征是免疫球蛋白M(IgM)抗体引起的自体免疫性疾病，又叫“冷血凝集素病”或“冷凝集素病”。其特点是在较低的温度下，这种抗体能作用于患者自己的红细胞，在体内发生凝集，阻塞末梢微循环，发生手足紫绀症或溶血。在体外，抗体与抗原发生作用的最适宜温度是0℃～4℃，在37℃或31℃～32℃以上的温度，抗体与红细胞抗原发生完全可逆的分解，症状迅速消失。本综合征可以是特发性的或继发于淋巴组织系统的恶性肿瘤或支原体属肺炎及传染性单核细胞增多症等病毒感染。

临床表现具有贫血及黄疸，临床进展很慢。多数患者在冷环境中表现为耳郭、鼻尖、手指足趾发绀，加温后即消失。急性大量溶血时可出现血红蛋白尿，溶血过程多为自限性的。由于继发性更为多见，应有伴随的原发病临床症状及体征。

临床诊断 多见于女性及老年，多在冷环境中出现症状。 不同轻重程度的贫血表现，黄疸，耳郭、鼻尖、手指、足趾发绀。脾可有轻度肿大。

实验室检查1．血常规检查 血红蛋白低于正常值。

2．血清间接胆红素轻度升高。

3．冷凝集素试验阳性。

4．直接抗人球蛋白试验(Coombs)阳性。

诊断标准和依据1．寒冷环境下出现耳郭、鼻尖、手足发绀，加温后可逆转。

2．静脉抽血时有红细胞自凝现象。

3．冷凝集素试验阳性，效价可高至1：1 000甚至1：16 000。 4．Coombs试验阳性，几乎均为C3型。

诊断评价 1．冷凝集素综合征较多见于女性。

2．此病更多为继发性的，如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症等。这些患者常有冷凝集素存在，但发生溶血者并不多见，而且溶血多是自限性。所以，应注意原发病的诊断和治疗。也可偶见于淋巴网状系统肿瘤引起。

3．冷凝集素IgM易在红细胞洗涤时从红细胞膜上脱落，所以Coombs试验测定常呈阴性，做单抗补体的抗血清则为阳性，可帮助诊断。

4．可有部分冷凝集素效价不很高，但活性强，作用温度谱广，在37℃仍有活性，在临床上仍有明显的溶血及红细胞自凝集现象。

鉴别诊断1．阵发性冷性血红蛋白尿症 急性发病，贫血严重，进展迅速，冷热溶血试验(Do—nath-Landsteiner试验)阳性。

2．温抗体型自身免疫性溶血性贫血 发病的诱因、临床体征、冷凝集素的效价及单抗抗人球蛋白试验可鉴别。1

治疗主要治疗原发病。可用血管扩张剂如烟酸、地巴唑等。苯丁酸氮芥亦有效。Shelly等(1984)报告2例分别使用头孢拉定250mg每日4次和青霉素V钾盐500mg每日4次，经半月至1月肢端紫绀消失，6个月后未复发。中药温阳活血汤也有效。方药：附片、干姜和甘草各3g、川芎和桂枝各6g，鹿角霜、当归、牛膝、丹参、白芍和葛粉各9g，黄芪15g。每日1帖。

预防治疗冷凝集素综合征唯一可靠有效的疗法就是注意保暖。寒冷季节在室外劳动或活动时，要注意多穿衣服，戴手套、穿棉鞋、戴耳套、口罩等。苯丁酸氮芥及环磷酰胺能使部分病人的血清IgM降低，病情减轻。皮质类固醇及脾切除均无效典型病例发生在冬季严寒时，暴露于寒冷的环境的部位，如指端、足趾、鼻尖、耳轮等处，患处皮肤变紫，范围逐渐扩大，并有麻木和微痛感觉，手足动作笨拙不灵。但回到温暖环境中或将双手浸于温热水中，症状很快消失。皮肤很少发生溃疡、坏疽。溶血性贫血亦可发生，但大多不严重。少数病人在冬季可发生急性血管内溶血，出现血红蛋白尿。天气温暖后，血液血红蛋白回升至正常。另有一些病人，平时即有轻度的慢性贫血，但没有急性溶血的发作，脾脏可有轻度肿大。因传染性单核细胞增多症及支原体属肺炎引起的病例，在感染2或3周时，可急性发作血红蛋白尿、贫血、黄疸及脾肿大。很少因寒冷而发生手足紫绀症者。一般病人全身情况良好。症状可持续数年，每于冬季发作，温暖季节时不发作。

疾病病因无任何原因者为特发性冷凝集素综合征。继发性冷凝集素综合征见于血吸虫病、丝虫病、疟疾、非洲锥虫病、肝硬化、非典型性肺炎、SLE及溶血性贫血等疾病。

本病有三种情况：

(一)急性型。冷凝集素滴度高达1∶6.4万，见于某些病毒性疾患如传染性单核细胞增多症、风疹、黄疸、特发性心包炎等，特别是非典型性肺炎。

(二)亚急性型。亦有与急性型相似的滴度，见于某种淋巴瘤时。

(三)原因不明的特发性冷凝集素病。发生于年长者，表现为肢端青紫、溶血性贫血和血尿三联征。该型冷凝集素滴度可高达1∶100万(0℃时)。

根据病因不同可分为原发性和继发性。前者原因不明。冷凝集素是分子量为10 000的19S巨球蛋白，在低温下可与红细胞结合，通常为IgM，属单克隆抗体。继发于病毒感染的可有IgG。它们可与成人红细胞上的“I”抗原，新生儿和婴儿红细胞上的“i”抗原以及成人、婴幼儿都具有的“Pr'’抗原发生抗原抗体反应。此抗原抗体反应需温度低于37℃，在0～4~C时明显增强，可直接使红细胞凝集。当抗体滴度高、暴露于冷环境过久，则可能由于补体参与而造成红细胞膜破裂而溶血。

发病抗体本病的抗体有三种，能与红细胞上三种正常的抗原“I”，“i”或“SP1”(亦称“Pr”)发生反应。最多见的抗体是“抗I”抗体。“I”抗原几乎存在于所有成人的红细胞表面，但不存在于胎儿红细胞和极少见的“I”阴性的成人红细胞上。“抗I”抗体是完全抗体，无论在体内或体外，在低温下均能与红细胞发生凝集反应。其作用在4℃时最强，而在37℃时不发生作用。在低温下，种抗体亦能使红细胞发生溶血，但其溶血作用比D-L抗体要弱得多。特发性病例和继发于白血病、恶性淋巴瘤或全身性红斑狼疮等所引起的冷凝集素综合征的冷凝集素滴定度常很高，最高可达2.6×107。抗“I”抗体是含有单克隆κ型轻链的IgM。血清IgM浓度常增高至约400mg/dl，而IgG及IgA值均正常。继发于肺炎支原体属感染者抗体的滴定度常很低(1∶1000以下)。抗体也是IgM，但含有κ及λ轻链，故是多克隆的。在传染性单核细胞增多症和部分淋巴瘤病例所见的抗体是抗“i”的，能在低温下凝集脐带血中的胎儿红细胞，但在成人中对红细胞的凝集作用极微弱。

在低温下本病的IgM抗体能使红细胞发生凝集，并将补体与红细胞结合。当这种红细胞在血循环中回到身体温度较高之处，抗体与红细胞脱离，但补体仍留在红细胞表面。这些补体的活力可以停止在C3b(未激活补体)阶段而不发生溶血，但在较少的情况下，补体可依次全部被激活，结果发生溶血。激活补体的最适宜温度为20℃～25℃。表面附有C3b的红细胞数被肝脏中的巨噬细胞吞噬而被消灭。

检查诊断冷凝集素综合征可作血液、Coombs试验、冷凝集素试验等实验室检查。

（一）血液：发现有轻度贫血，网织红细胞轻度增多，血片中可见到球形细胞，但不如温抗体自免溶贫者明显。白细胞计数及血小板计数均正常，尿中常出现含铁血黄素。采血时，应先将注射器、吸管或其他器具适当加温。

（二）Coombs试验：抗人球蛋白直接试验阳性，发生阳性的原因是抗人球蛋白血清与红细胞表面的C3补体发生反应。因有冷凝集素的作用，故试验必须在37℃条件下进行，在试验前红细胞应先用温盐水洗涤过。抗人球蛋白试验，如用抗“非γ”的血清则结果阳性；但如用抗“γ”的血清作试验，则结果阴性。

（三）抗人球蛋白试验，如用抗“非γ”的血清则结果阳性；但如用抗“γ”的血清作试验，则结果阴性。

（四）冷凝集素试验：在病人的血清或血浆中加入血型相同或Ｏ型的正常人红细胞，在31℃以下即可见到红细胞凝集，在4℃～0℃最显著，将温度回升至37℃或31℃以上时，凝集又消失。这种可逆性的冷凝集现象可多次反复观察到。可逆性的红细胞冷凝集素试验是最具有诊断意义的。