[科普中国]-肾素-血管紧张素系统

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem, RAS）或肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem, RAAS）是人体内重要的体液调节系统。RAS既存在于循环系统中，也存在于血管壁、心脏、中枢、肾脏和肾上腺等组织中，共同参与对靶器官的调节。在正常情况下，它对心血管系统的正常发育，心血管功能稳态、电解质和体液平衡的维持，以及血压的调节均有重要作用。

RAS的构成传统的观念认为，循环系统中肾素（renin）主要来自肾脏，它是由肾近球细胞合成和分泌的一种酸性蛋白酶，经肾静脉进入血液循环，以启动RAS的链式反应。当各种原因引起的肾血流灌注减少时，肾素分泌就增多；当血浆中Na+浓度降低时，肾素分泌也增加。近十几年来随着分子生物学技术的广泛应用，以Dzau等为代表的学者发现，在心肌、血管平滑肌、骨骼肌、脑、肾、性腺等多种器官组织中均有肾素及血管紧张素原的基因表达，且这些组织富含血管紧张素转换酶（angiotensin-convertingenzyme, ACE）和血管紧张素Ⅱ的受体，从而证实除全身性的RAS外，在心血管等器官组织中还存在相对独立的局部RAS，它们通过旁分泌和（或）自分泌方式直接调节心血管活动。越来越多的证据表明，这种局部RAS比循环RAS在心血管活动调节中起着更直接、更重要的生理与病理作用。

RAS链式反应过程如下（如图）：

①血浆中，或组织中的肾素底物，即血管紧张素原（angiotensinogen），在肾素的作用下水解，产生一个十肽（1—10），为血管紧张素****I（angiotensin I, Ang I）。

②在血浆和组织中，特别是在肺循环血管内皮表面存在ACE，Ang I在ACE的作用下，其C—末端水解切去2个氨基酸残基，产生一个八肽（l—8），为血管紧张素****II（angiotensin II, Ang II），也可在ACE2作用下，C—末端失去一个氨基酸残基而生成九肽（1—9）的血管紧张素1—9（Ang l—9）。

③Ang II被血浆和组织中的ACE2、氨基肽酶和中性内肽酶（NEP）酶解，在N—末端切去一个氨基酸残基，生成七肽（2—8）的血管紧张素****III（Ang III），N—再失去一个氨基酸残基而生成六肽（3—8）的血管紧张素****IV（Ang IV）。

④在脯氨酰肽链内切酶（PEP）和脯氨酸羧基肽酶（PCP）的作用下，Ang I的C—末端切去三个氨基酸残基，或Ang II的C—末端失去一个氨基酸残基而形成七肽（1—7）的血管紧张素1—7（Ang l—7）；Ang l—9也可在ACE作用下，在C末端失去两个氨基酸残基而形成Ang l—7，继而Ang l—7在氨基肽酶和NEP作用下，在N—末端再切去一个氨基酸残基而生成血管紧张素2—7（Ang 2—7），在N—末端再失去一个氨基酸残基而形成血管紧张素3—7（Ang 3—7）。

⑤上述的血管紧张素家族成员还可在氨基肽酶、羧基肽酶和肽链内切酶的作用下继续降解为无活性的小肽片段。

生物学作用血管紧张素原经肾素途径生成Ang I，后者又经一系列不同酶的水解，生成许多不同肽段，构成血管紧张素家族，其成员包括：Ang I（1—10）、Ang II（1—8）、Ang III（2—8）、Ang IV（3—8）、Ang l—9、Ang l—7、Ang 2—7、Ang 3—7等。目前对其中一些成员的生物学作用有较多的研究，但对另一些成员，如Ang 2—7、Ang 3—7等的生物学作用知之甚少。下面就该家族主要成员的生物学作用分述如下。

（1）血管紧张素受体：血管紧张素受体（angiotensinreceptor）简称AT受体，目前已发现有四种亚型，分别为AT1、AT2、AT3和AT4受体。AT1受体分布于人体的血管、心、肝、脑、肺、肾和肾上腺皮质等部位。AT2受体主要分布在人胚胎组织和未发育成熟的脑组织中，在成年人心肌部分脑组织中有少量分布。AT3受体尚未被克隆，该受体分布和信号通路等都不清楚。AT4受体广泛分布于哺乳动物的心血管、脑、肾、肺等处。

（2）Ang II的生物学效应：在众多的血管紧张素家族成员中，Ang II的作用最为重要。在循环系统中，Ang II的生理作用几乎都是通过激动AT1受体产生的。主要作用有：

①Ang II可直接促进全身微动脉收缩，使血压升高，也可促进静脉收缩，使回心血量增多。

②Ang II可作用于交感缩血管纤维末梢上的突触前Ang II受体，使交感神经末梢释放递质增多。

③Ang II还可作用于中枢神经系统内的一些神经元，使中枢对压力感受性反射的敏感度降低，交感缩血管中枢紧张加强；并促进神经垂体释放血管升压素和缩宫素；增强肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的作用。因此，Ang II可通过中枢和外周机制，使外周血管阻力增大，血压升高。

④Ang II可强烈刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，后者可促进肾小管对Na+的重吸收，并使细胞外液数量增加。血管紧张素II还可引起或增强渴觉，并导致饮水行为。

心脏内局部RAS对心脏的主要作用包括：正性变力作用、致心肌肥大、调节冠状动脉阻力和抑制心肌细胞增长。血管内局部RAS的主要作用包括：舒缩血管、影响血管的结构和凝血系统功能。

（3）其他成员的生物学效应：Ang I不具有生理活性。Ang III可作用于AT1受体，产生与Ang II相似的生物效应，但其缩血管效应仅为Ang II的10%～20%，而刺激肾上腺皮质合成和释放醛固酮的作用则较强。在某些病理情况下，如失血时，RAS的活动增强，并对循环功能的调节起重要作用。Ang IV作用于AT4受体，产生与经典Ang II不同的甚或相反的生理作用。Ang IV能抑制左心室的收缩作用，加速左心室的舒张；它在促进收缩血管的同时，能刺激血管壁产生前列腺素类物质或一氧化氮，对血管收缩作用进行调节；Ang IV还能调节肾血流量及水盐平衡。

在临床医疗中的意义：过度激活的肾素-血管紧张素-醛固酮系统是产生高血压的原因之一。下面几类药物可用于抑制肾素-血管紧张素系统：

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），其作用是抑制血管紧张素转换酶（ACE）的活性，从而减少血管紧张素II的生成，如卡托普利。

血管紧张素II受体拮抗剂，通过阻断血管紧张素II与AT1受体结合而起作用，如沙坦类药物。

肾素抑制剂，通过抑制肾素的合成和释放，从而阻止RAS的启动。