[科普中国]-生物流变学

Rheology由美国化学家E. C. Bingham(1929)命名，是研究物质变形和流动的学问。rheo的语源是由希腊语“rheos”（流动）得来。希腊哲学家Heraclitus的名言“万物皆转”（Panta Rei）中的rei与rheo同义。

生物流变学是研究生物学领域内有形成分变形与流动规律的科学。包括了细胞到脏器尺度的广泛领域。随着分子解析，纳米技术的导入等，细胞的流变学特性分析在不断进步。

1 血液流变学研究血液作为一种非牛顿型流体所具有的流动和凝固特性以及血液的有形成分，主要是红细胞的粘弹性及其变形功能。

血液循环的生理意义是运输氧、养分和代谢物质，以维持生物体内环境的恒常性，保持机能正常。血液循环的驱动力是由心脏压缩引起的压力。但即使在同样压力下，血液流动会受其自身的流体力学特性影响而变化。研究血液及其有形成分变形与流动规律的科学称为血液流变学（hemorheology）。

1-1 血液的组成成分血液由红细胞（RBC），白细胞（WBC），血小板（PLT）和血浆组成。红细胞、白细胞和血小板是血液的有形成分，红细胞占血液全体的40-45%（红细胞压积HCT），白细胞和血小板在血液中所占容积很小，基本可以忽略。

红细胞是直径约为8的双凹面形饼状细胞。表面积约为120-140，要比同容积（85-105）的球体表面积大约为30-40%，这种较大的表面积/容积比有利于向组织进行有效的氧输送。红细胞在循环血中的寿命为120天。由骨髓生成的新鲜红细胞直径较大，中间的凹陷维持较好。而老化的红细胞中间凹陷程度会减小，中间增厚有变成球形的倾向。

白细胞呈球形，细胞表面有微细的皱纹。直径为9-12，比红细胞大，白细胞包括淋巴球、颗粒球和单球，其中淋巴球较小。白细胞大小、内部构造（细胞骨架）以及与内皮细胞的相互作用都会影响微循环的血液流动。血小板是血液有形成分中最小的，直径2-3。血小板内部包含复杂的子器官和收缩蛋白质，当受到外部刺激时这些物质会激活使其力学性质发生改变。

血浆约占血液总体积的55%，由水、血浆蛋白、无机盐、非蛋含氮化合物和不含氮化合物组成。对血浆力学性质影响最大的是血浆蛋白、球蛋白、纤维蛋白原。

1-2 血液粘度血液粘度受到各种细胞成分的物理化学性质和数量、血浆成分及其浓度、细胞成分和血浆成分的相互作用、血液所处物理化学环境的影响。同样的血液，在不同条件下，它的粘度也可能不同。对于牛顿流体，切变率和切应力的关系曲线是一条通过原点的直线，直线斜率为该液体粘度，为一常量。粘度随切应力和切变率变化的流体称为非牛顿流体，流动曲线不是直线。对于非牛顿流体，切应力和切变率的比值被称为表观粘度。它随切变率和切应力而变化，不是常数。

粘度单位如果用厘米，克，秒(Centimeter-Gram-Second, CGS)单位来表示的话应为，称为，。如果换算成国际单位，压力用表示，。

血液粘度会随切变率而变化。高切变率领域血液粘度随红细胞变形增大而降低。低切变率领域血液粘度随红细胞聚集而上升。这种表观粘度随切变率增加而降低的现象称为shear thinning(剪切稀释)。

影响血液粘度的因素包括①红细胞数量（或红细胞压积） ②血浆粘度 ③红细胞变形现象 ④红细胞的聚合现象。这其中③④是影响血液粘度以及切变率依存性的主要因素。

① 随着红细胞压积增加，血液粘度会增加；当红细胞压积超过50%时粘度呈指数函数增加。

② 血浆的粘度为1.2-1.3，它依赖于蛋白质种类和浓度。血浆一般可认为是牛顿流体，但一定条件下也会表现为非牛顿流体特性。

③ 红细胞变形现象是指高切变率领域红细胞的被动变形现象。由于红细胞变形，流线受到的扰乱变小，使得流动阻抗减小，从而使血液粘度减小。但是，当红细胞变硬时，流线受到的搅乱变大，粘度会上升。

④ 红细胞的集合现象是指在低切变率领域由于红细胞和高分子血浆蛋白质相互作用，使各个红细胞集合在一体的状态。形成集合体后，流线受到较大的扰乱使流动阻抗增加，血液粘度上升。因此，当除去高分子蛋白质使红细胞不产生聚集时（红细胞与生理盐水的悬浮液），粘度就会下降。红细胞变形依存于剪切力的大小，而红细胞集合是在缓慢流动经历了一定时间之后产生的现象。对于人体动脉、毛细血管和静脉领域，切变率不同，血液粘度也有很大的不同。

1-3 血液粘度的测定粘度计可分为毛细管粘度计和回转粘度计。血液粘度随温度、红细胞压积、剪变率以及保存状态而变化，因此，测定血液粘度时必须在新鲜、一定压积、温度和不同切变率下进行。

毛细管粘度计（Ostwand粘度计）的基本原理是Poiseuille公式。对于两种粘度为和的流体，流过毛细管相同的流体体积所需时间分别为和，压力差为，。根据Poiseuille法则，，。当两流体的密度，流体的粘度已知，测出流体流过毛细管的时间，，即可求出。

回转粘度计包括锥-板粘度计、圆锥-圆锥粘度计和共轴圆筒型粘度计（Couette粘度计）。对于锥-板粘度计，若测出了旋转平板角速度和扭矩，就可以获得该流体粘度。

1-4 心血管疾病判断与血液流变学研究表明，高血压、冠心病、周围血管疾病等各种血管疾病的血液流变学机制极其相似，而特定临床历程或症候的表现可能是遗传因素加各种外部环境因素（应激等）的结果。

根据流行病学调查，冠心病危险因子与血液流变学密切相关。目前普遍认为吸烟是独立的缺血性心脑血管疾病的危险因子。随着吸烟者吸烟量的增加，血浆和血液粘度增加。

应激反应（寒冷、湿热、高温、受惊、噪声、焦虑、精神紧张、急性病等）能引起血液流变学异常改变，表现为全血黏度、血浆黏度增高，脂质过氧化增强，细胞膜磷脂双层、膜骨架蛋白损伤，红细胞变形能力下降，血小板激活形成血小板聚集等。

高脂血症时，一方面通过损伤血管内皮细胞造成血小板调节因子平衡紊乱，另一方面直接诱导活化血小板，使血小板黏附、聚集增强。

高血压病的血流动力学异常主要以外周阻力增高为基本特征。高血压病的血液流变特性改变包括：各切变率下的全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集性及血液的屈服应力明显升高，而红细胞变形能力没有显著改变。

1-5 圆管内的血液流动研究表明，高血压、冠心病、周围血管疾病等各种血管疾病的血液流变学机制极其相似，而特定临床历程或症候的表现可可能是遗传因素加各种外部环境因素（应激等）的结果。

根据Poiseuille法则，液体流量。这一法则用于微循环虽然有些牵强，但作为定性判断却非常方便。对于Newton流体，圆管内流速呈抛物线分布；对于血液，红细胞在管中心聚集，沿管中心流动形成团，管内流速分布趋于平坦。根据经验，内径15以上的圆管内，红细胞与血流平均速度之比约为1.6。随着管径减小，这一比例也会下降。

2 白细胞流变学微循环观察中，在细动脉中几乎看不到白细胞，在毛细血管网和细静脉中可以看到少许流动的白细胞，白细胞流动且具有趋边性。在血流缓慢时白细胞接近壁面流动，随着流速增加，白细胞逐渐向轴心移动。生理状态下，白细胞比红细胞大，应该更靠近轴心的区域运动。如果白细胞黏附增强，或红细胞形成聚集体时，将迫使白细胞向血管边缘移动，增加白细胞与血管壁接触的机会。因此，白细胞的分布与其周围红细胞的状态有着密切关系。

白细胞具有黏附功能。白细胞在血液循环中通常以被动状态存在。白细胞的轴流速度明显低于红细胞，这种细胞速度差使白细胞被挤向血管壁，并与内皮细胞发生黏附。白细胞与血管壁的黏附作用可以引起白细胞的沿壁滚动，流速减慢。白细胞黏附功能增加除诱导血管收缩外，还可与内皮细胞间的黏附分子相互作用，形成小栓子，阻塞微血管和导致微循环障碍。

白细胞变形能力是指白细胞通过比自身直径还小的毛细血管时发生被动变形的能力。白细胞的变形分为两类：①能动变形，指白细胞依靠自身的能量产生变形的方式。如白细胞穿过血管壁，吞噬异物等的变形。②非能动变形，指白细胞在外力作用下的变形，如：白细胞通过狭窄微血管时的变形。白细胞升高对微血流、毛细血管内皮细胞有重要影响，在临床上，缺血性脑血管病、动脉粥样硬化以及肺损伤等都会使白细胞流变学特性产生不同程度的变化。

3 血小板流变学血小板是血液中最小的细胞成分，在机体正常的止血和凝血过程中起重要作用。这与血小板的黏附、聚集和释放功能密切相关。

正常状态下血小板呈两面微凸的圆盘状，平均直径。血小板主要分为表面结构、细胞骨架、细胞器与内容物以及特殊膜系统四部分。表面结构主要由细胞外衣和细胞膜组成，表面小的凹陷是开放管道系统的开口。血小板细胞骨架有微管、微丝和膜下细丝等三种结构，这些结构在维持血小板形态、释放和收缩中起重要作用。血小板细胞器主要包括致密颗粒（颗粒）、颗粒、溶酶体颗粒三种贮存颗粒，血小板被激活时，可以释放不同活性物质。

血小板黏附功能是指血小板黏附于血管内皮下层或其他异物表面的特性。参与血小板黏附的成分有：胶原和微纤维、血小板膜糖蛋白GPIb, Von Willebrand因子（VWF）。血小板的黏附是GPIb-VWF-内皮下层组织成分间相互作用的过程。

血小板聚集可分为两个时相，第一时相发生迅速，但聚集后还可解聚。低浓度ADP（二磷酸腺苷）或肾上腺素均可引起第一相聚集。第二时相发生较缓慢，一旦发生后即不能解聚，为不可逆聚集。血小板释放的内源性ADP可引起第二相聚集。

血小板的释放反应是指在诱导剂作用下，血小板将其贮存颗粒内容物通过开放管道系统释放到血小板外的过程。血小板释放的活性物质，一方面反馈加速血小板的活化，另一方面参与凝血反应，完成血小板的止血功能。

生理状态下血小板沿着靠近血管壁的流层流动，并不黏附到正常的血管内皮细胞。剪切作用可以直接激活血小板，引起包括形态、功能及生化等的变化。引起血小板活化的剪切力范围在5~15，较低的剪切力（5 ）可使血小板失去正常的盘状外形而发生肿胀，变成球形并伸出伪足，促进血小板进一步聚集。在一定条件下，血小板黏附率随剪切率增高而增加。

人体生理性平均剪切力水平在动脉达到2 ~ 3 (全血剪切率在500~700)。病理水平（如狭窄冠脉中）可高达35 以上。

病理性狭窄可直接导致受压动脉内血小板发生剪切力诱导聚集。升高的壁面剪切力可以使血小板黏附到暴露的动脉粥样硬化血管内皮细胞脱落区的内皮下层（如斑块破溃处），然后伴随广泛的血小板聚集。

与剪切力诱导的血小板聚集最相关的临床流行病情况是冠脉、颈动脉和外周动脉发生的慢性粥样硬化斑块占位导致动脉狭窄。有证据表明，干扰剪切力诱导的血小板反应对这些疾病有益并能改善预后。

4 内皮细胞流变学内皮细胞的基本功能包括抗凝特性的维持、管腔直径的生理调控、血管通透性的调节，同时还与急性炎症、伤口愈合、动脉硬化灶等心血管疾病的病理后果有关。在所有这些反应中，流体力学因素通过直接作用在内皮细胞上的剪切力和牵拉力来影响细胞生理，或者通过间接调控内皮细胞表面的化学物质或激动剂的局部浓度来影响这些分子与内皮细胞受体的结合。

内皮细胞在血流调节方面起着枢纽作用，部分原因是处于静息状态的内皮细胞具有产生活性抗血栓表面的能力，可以促进血浆的转运和细胞成分通过整个血管簇。而各种干扰如炎症区和高剪切力却会使内皮细胞的这种能力遭到破坏，并诱发内皮细胞产生一个促血栓和抗纤维蛋白溶解的微环境。

了解内皮细胞是如何辨别出血液流动产生的作用力并将其转换为内皮细胞的生物反应机制是目前内皮细胞流变学研究的热点。内皮细胞形状的维持必须有一种张力状态，这种张力是细胞骨架与其他区域的细胞相互作用，特别是在与细胞外基质黏附点、核和相邻细胞的相互作用产生的。当流动产生的外力作用于细胞时，细胞内部张力改变达到与外力平衡。因此，内皮细胞总处于张力状态并对张力的变化产生反应。流动产生的张力变化导致了内皮细胞形状和功能的变化。由剪切力直接导致的内皮细胞力转导可能通过以下途径实现：①细胞表面的感受体的局部转移②剪切力通过细胞骨架传递使力分布于整个细胞③力在远离剪切力施加处的力转导点进行转导。这几种途径可能紧密联系在一起，也可能是几种途径的联合作用。

在剪切力诱导的内皮细胞信号转导中，离子通道的作用占有重要地位。内皮细胞离子通道的一个重要作用是直接调节Ca内流通路或通过调节K和Cl通道来间接控制Ca内流，使细胞膜电位保持足够负，为Ca持续内流提供驱动力。

离子通道可被激动剂或机械力激活而引发钙内流。膜电位主要由K，Cl及一些非选择性阳离子通道来控制，它可调节血管不同功能状态下细胞内及细胞间的信号转导，尤其能改变跨膜钙内流的驱动力。离子通道决定了内皮细胞的机械感受特性，后者可调控内皮细胞对血流动力学的反应并参与细胞分裂、血管发生、创伤修复等过程的容积调控。

机械性刺激或剪切力信号在内皮细胞中传导的另一可能路径是受体在机械性刺激下产生一系列生化反应，信号从胞浆侧细胞膜上的分子至第二信使，然后激活蛋白激酶，然后激活细胞内液中的转录因子，最后调控细胞核中的基因转录。研究信号传导途径中细胞及分子生物学的机理属于内皮细胞基因调控流变学的范畴。

5 肿瘤细胞流变学肿瘤作为一种恶性疾病，已成为人类生命的第二号杀手，其恶性表现之一是它的侵袭转移性，这是引起肿瘤晚期恶化、导致死亡的直接原因。肿瘤细胞离开原瘤灶组织而侵犯了临近组织，并在该处继续繁殖生长，这一过程称为侵袭。肿瘤细胞由原发瘤部位脱离，侵犯周围组织进而侵入淋巴管、血管或体腔，部分瘤细胞被淋巴流、血流带到另一远离部位或器官，在该处与宿主组织相互作用后，形成与原发瘤同样类型的继发瘤，继续存活和繁殖生长，这个过程称为转移。

恶性肿瘤常见的转移途径主要有淋巴道转移，血道转移和种植性转移，通常肿瘤经血道转移需经历浸润性生长→侵蚀基底膜→穿透内皮细胞→血道输运→靶器官微血管附着→穿出内皮及在靶组织形成转移灶等，因此，肿瘤转移是一个多阶段连续的过程，存在复杂的流变学机制。

微流体装置是研究肿瘤细胞变形、黏附、转移的有力工具，它可以为研究单个或多个细胞转移提供所需的微米量级的三维机械和化学环境。

6 食品流变学食品流变学以弹性力学和流体力学为基础，应用线性粘弹性理论研究食品在小变形范围内的粘弹性质及其变化规律，测量食品在特定形变情况下具有明确物理意义的流变响应。食品流变学的研究对象是食品及其原料的力学性质。食品流变学的传统测量方法包括塑性流体的屈服应力测量、食品的静态粘弹性和动态粘弹性测量。塑性流体的屈服应力测量包括：直接测定法、流动曲线法、Casson法以及Bowles法。食品的静态粘弹性测量包括应力松弛测量和蠕变测量。食品的动态粘弹性测量方法包括：纵向振动法和剪切振动法。近年，计算机模拟和仿真技术、超声波技术的发展为阐明食品混合过程的流变学行为、聚合体的力学特性提供了有用的手段。

7. 血液流变学的研究方法传统的血液流变学研究方法包括微管吸吮技术、多孔介质膜的细胞分离技术、细胞悬浮液的粘度测量以及激光衍射等。微机电技术（MEMS）的发展，为血液流变学的研究提供了有力工具。采用微芯片、高速摄影和共聚集、粒子流速成像技术（PIV），人们在体外观测到了红细胞的降落伞、子弹头等变形形状。

近年，研究者也发展了许多模拟微循环血液流动的计算方法。例如：IBM-FEM，IBM-LBM，Particle-based method等。在这些模拟方法中，红细胞被用具有弯曲和拉伸刚度的弹簧网格来描述。红细胞形状通过体积和表面积守恒来约束。流体和细胞膜的相互作用采用浸入边界法描述。这些方法较好地再现了正常及病理状态下红细胞在狭窄、分叉管道的运动变形以及聚集以黏附等特性，为分析血液流变特性提供了理论帮助。

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贺缨 - 教授 - 大连理工大学能源与动力工程学院覃开蓉 - 教授 - 大连理工大学电信学部生物医学工程系