[科普中国]-人工硬脑膜

人工硬脑膜（Artificial Dura Mater）是用生物材料制成人体脑膜的替代物，用于因颅脑、脊髓损伤、肿瘤及其他颅脑疾病引起的硬脑膜或脊膜缺损的修补，防止脑脊液外漏、颅内感染、脑膨出、脑粘连和疤痕等严重并发症，以恢复其完整性。

原理人工硬脑膜（Artificial Dura Mater）是用生物材料制成人体脑膜的替代物，用于因颅脑、脊髓损伤、肿瘤及其他颅脑疾病引起的硬脑膜或脊膜缺损的修补，防止脑脊液外漏、颅内感染、脑膨出、脑粘连和疤痕等严重并发症，以恢复其完整性。将人工硬脑膜缝合到缺损部位，用封闭剂将人工硬脑膜边缘封闭防止脑积液从切口缝线处漏出；如采用不缝合，而是将较硬脑膜窗稍大之人工硬脑膜铺于缺损处，将其边缘放置于硬脑膜下，在两者的交界缘涂一层粘合剂，如氰基丙烯酸正丁酯(代号504)，将可能得到更好的效果且明显缩短手术时间。

技术要求临床对人工硬脑膜的要求是：①无毒，对机体和脑组织无不良反应；②表面光滑,与蛛网膜和脑组织不粘连；③具有一定的强度、弹性和伸长性；④便于消毒和保存。因此，理想的硬脑膜修补材料需具备以下特点: ①材料来源充足，制备工艺简便; ②化学性质稳定，无急性炎症反应，不发生脑膜-脑粘连; ③组织相容性好，无毒副作用，不产生免疫反应; ④安全性好，无致癌性物质，不传播病毒性疾病; ⑤韧性好; ⑥致密性好，无渗漏性。

修补材料分类近几十年来，不少神经外科工作者寻找了一些硬脑膜代用品，概括起来可分为两类。

能吸收的移植物

包括自体移植物和异体移植物，如颞肌筋膜、颅骨骨膜、纤维蛋白膜、尿囊膜、羊肠膜、死人的硬脑膜、牛肌腱的炮制膜,牛心包膜及我国创用的特制胎膜。

不能吸收的物质

包括金属相高分子化合物，如金箔、银箔、不锈钢片、橡皮膜(最早被应用)、塞路璐膜、尼龙、维尼龙、特氟龙(聚四氟乙烯)、涤纶硅橡胶膜。但因前者会引起不同程度的炎性反应，结果造成纤维性变和与脑粘连，后者会产生不同程度的结缔组织增生包裹。当前国外以牛肌腱的炮制膜及涤纶硅橡胶膜较为多用。

自体筋膜

目前硬脑膜代用品有数种，各有优缺点，而临床应用较广的是取自体材料。自体筋膜具有不发生排斥反应、组织相容性佳的特点，但因自体膜的提取需另行手术，取材来源有限，且与脑存在一定程度的粘连而易引发癫痫等缺点，很多国家已基本不用。

同种异体组织

如冻干人硬脑膜。其优点是具有正常人体脑膜的超微结构，能够起到一定的支撑及保护脑组织的作用，但材料来源有限，受到伦理道德的限制，且具有潜在感染病毒性疾病的可能，现已禁用。

异体生物材料

如牛心包、猪腹膜等。其优点是组织炎症反应轻微，修补后脑膜完整性好，能有效防止脑脊液漏，具有一定的伸展性和弹性，表面光滑，不易与周围组织产生粘连。但在去除异种蛋白抗原性时运用的戊二醛会在材料中残留部分醛基，不易彻底清除，从而阻碍细胞侵入植入组织，具有一定毒性，存在异物反应可能。

人工合成修补材料

如TachoComb、Vicryl等。这类材料一般取材方便，价格低廉，但作为永久性异物，排斥反应很难避免，易致无菌性炎症反应及刺激肉芽组织生成。

新型产品丝素蛋白膜

丝素蛋白( silk fibroin ) 是一种蚕丝蛋白。与皮肤胶原蛋白同属结构蛋白，其材料来源丰富，易于加工。Kim 等应用丝素蛋白膜对硬膜缺损大鼠模型进行硬脑膜修补，就其细胞毒性和抗炎作用进行了一系列研究。结果显示：丝素蛋白膜无细胞毒性，而且能有效降低环氧化合酶-2 ( COX-2 ) 及诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 的表达，同时降低炎性细胞因子IL -1β、IL -6 和肿瘤坏死因子-α (TNF -α) 的表达，大鼠硬脑膜修复后无脑脊液漏发生。有学者将丝素蛋白制成了静电纺纳米丝素纤维，并对其理化性质、形态( 纤维的细度和孔隙率) 、结构稳定性和生物相容性方面进行了比较和研究，认为其可用于组织修复及再生等生物医学工程。丝素蛋白膜作为一种新型材料，其长期影响还需要进一步验证，此外如何更好地控制其生物力学性能、孔径和孔隙度、降解速率等以适应硬脑膜组织自身修复的要求，还有待更广泛而深入地探究。

羊膜

羊膜(amniotic membrane) 是胎盘的最内层，其表面光滑，无血管、神经及淋巴组织，具有一定的弹性，厚约0.02~0.5 mm。羊膜免疫原性较低，且具有抗炎作用。经冻干保存的羊膜仍能保持其组织学结构，其孔隙数平均为2 × 106 / mm，孔径为0.3~0.4μm，可允许水分和一些小分子物质通过，而一般细菌不易通过直径

Tao 等比较了冻干羊膜、谷氨酰胺交联羊膜及自体游离脂肪在减少椎板切除术后硬膜外瘢痕粘连方面的作用。结果显示：谷氨酰胺交联羊膜能有效减少硬膜外瘢痕纤维化，降低瘢痕粘连数量及强度，减轻术后并发症。Hao等将羊膜包裹在被横断的神经周围，发现其能有效地减少神经与周围组织的粘连以及疤痕的形成，从而保留神经细胞的迁移性并防止牵拉损伤和缺血。羊膜在很多方面符合硬脑膜修补材料所应具备的优点，有望成为一种比较理想的硬脑膜修补材料。

生物胶原基质胶

胶原( Collagen ) 属于纤维状蛋白质家族，是动物细胞外基质和结缔组织的主要成分。胶原的类型很多，其中Ⅰ型最为常见，存在于皮肤、骨骼、肌腱等部位，分子细长，有刚性，由3 条胶原多肽链形成三螺旋结构。TissuDura 是一种从马跟腱提取的胶原蛋白胶体，经氢氧化钠及浓盐酸灭活处理，无全身及局部毒性，粘连及感染的发生率极低。Pettorini等在47 例小儿神经外科手术中应用TissuDura 作为硬膜替代材料，结果显示其能有效地防治脑脊液漏且无炎症反应及术后感染。Ciro 等在对其用于硬脑膜修复的一项长期影像学和神经病理学评价中认为: TissuDura 富有弹性，化学惰性强，适应性良好，同时在使用方法上简便迅速。运用这种纤维蛋白胶重建硬脑膜时无需手术缝线，也未观察到脑脊液漏、粘连和感染等并发症的发生。此外，因为纤维蛋白胶覆盖技术简单易行，可有效缩短手术的时间，同时具有一定的透明度，有利于手术操作区域的检查，从而降低了手术风险。

高分子聚合材料

膨体聚四氟乙烯( ePTFE) 是一种新型医用高分子材料，Sherman 等在蝶鞍区病灶切除术中使用ePTFE 进行硬脑膜修补，效果满意。Frank 等对ePTFE 与自体骨膜在Chiari 畸形Ⅰ型硬膜成形术中的作用效果进行了比较，认为ePTFE 在维持后颅窝空间，改善脊髓空洞症以及降低手术失败率等方面更具有优势。尽管有学者认为ePTFE 材料表面张力较高、顺应性较低，会对大脑皮质造成摩擦损伤，在较大区域使用可能导致术后脑脊液。但ePTFE 在局部较小区域作为硬膜替代材料的作用依然值得肯定。

Xie等将聚己内酯纳米纤维应用于硬脑膜修补。通过与传统非放射状排列的聚己内酯纳米纤维进行比较，发现放射状排列的纤维能更快地引导并增强培养细胞从四周向中心的迁移及繁殖。在这两种排列方式的纤维上培养的硬脑膜成纤维细胞均能表达I 型胶原蛋白( 硬脑膜细胞外基质的主要成分) ，其在放射状纤维上的表达呈现出高度规律性，而在非放射状纤维上则杂乱无章。这表明纳米材料的结构在指导组织重塑方面起着关键作用。Kurpinski 等将聚消旋乳酸-ε己内酯/ 聚丙醇溶液通过静电纺丝技术制得双层纳米纤维，其在防止脑脊液漏，促进硬脑膜再生方面均优于胶原基质。

细菌纤维素膜

细菌纤维素( Bacterial cellulose，BC) 是在醋酸杆菌发酵培养过程中由醋酸杆菌合成的纤维素，具有由超微纤维构成的精致天然纤维网状结构，BC 直径仅为10 nm ～ 80 nm，属纳米级纤维，是目前最细的天然纤维。细菌纤维素具有许多独特的性质，如高结晶度和高化学纯度，高抗张强度和弹性模量，很强的水结合性，极佳的形状维持能力和抗撕力，较高的生物适应性和良好的生物降解性，而且，细菌纤维素在生物合成时其性能和形状具有可调控性，即通过调节培养条件，可得到物理、化学性质有差异的细菌纤维素膜。这些特点使细菌纤维素在食品、医药、化工等方面得到广泛的应用。由细菌纤维素制成的敷料如Biofil和Bioprocess 等对皮肤烧伤有良好的治疗作用，在部分国家已经商品化。

细菌纤维素膜具有作为人工硬脑膜的许多潜在的优良条件。Sanchez e Oliveira Rde 等对BC与人脱细胞真皮基质应用于胎羊脊髓脊膜膨出症的修补治疗进行了比较，结果显示: BC 能更充分地覆盖受损神经组织，不依附神经组织的表面及深层，从而减少对脊髓的机械与化学损伤。BC在术中处理及避免神经组织粘连方面也更具优势。

未来展望上述几种新材料均较符合理想的人工硬脑膜修补材料应具备的特点，但也存在各自的不足之处，如丝素蛋白膜在制作工艺上仍有待进一步改进；羊膜在取材方法与交联剂的选择方面值得进一步探究；生物胶原没有一定的空间网状结构，不利于自身成纤维细胞附着；高分子聚合材料的生物学毒性及理化性能也有待长期试验的确证；细菌纤维素膜作为一种新型生物材料，其在硬脑膜领域的研究尚未见文献报道。因此，新材料与新技术各种优点的相互融合将成为今后新型硬脑膜替代材料开发和应用的必然途径。

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奚廷斐 - 研究员 - 北京大学前沿交叉学科研究院顾汉卿 - 教授 - 天津医科大学天津市泌尿外科研究所万荣欣 - 助理研究员 - 天津医科大学天津市泌尿外科研究所