[科普中国]-环境响应型载体

简介

环境响应型载体是药物递送系统中的一个重要门类，通常指一类能够根据其所处的环境做出特定响应的药物载体。这里的环境条件既包括温度、压力、电位、pH、氧化还原等物理化学环境，也包括酶、激素、细胞因子等生化学环境。而响应则包括降解、组装、释药、活化、粘附、蓄积等行为。由于环境响应型载体在表现上显示出一定的智能性，因此也被划为智能载体的范畴。环境响应型载体至少包括两个功能组件，其一是响应组件，用于感知并对外界环境做出相应，二是载药组件，用于搭载药物，实现特定的生理功能，但有时这两部分可以合二为一。

环境响应型载体的分类1、温度敏感性载体温度是一项重要的生理指标，并且易于进行人工干预，因此能够比较方便地通过温度变化调控载体的功能，这一类载体通常被称为温敏性载体。聚异丙基丙烯酰胺（PNIPAm）是最常用的温度敏感基团，它的低临界相变温度（LCST）在32ºC左右，接近正常生理温度。当温度高于LCST时，酰胺基和水之间的氢键被破坏，酰胺基之间形成分子内氢键，链段中疏水的异丙基开始起主导作用，此时PNIPAm的疏水性较强；而当温度下降到低于LCST时，酰胺键与水分子之间会形成氢键，使水合作用加强，此时PNIPAm亲水性增加，链段舒展。常见的温度敏感性载体包括温敏凝胶、胶束、脂质体等。如温敏凝胶在低于LCST时呈液体状态，可以自由流动，当温度高于LCST时，由于疏水作用形成非化学交联，从而转化为固态的的凝胶。

2、pH敏感性载体特定的pH环境是生物体维系正常生理功能的必要条件。人体内不同组织、器官的pH环境存在巨大差异，如胃中的pH在1~2左右，而肠道则在8左右。对于肿瘤组织来说，由于肿瘤细胞生长速度快，肿瘤组织内部血供不足，导致其内部的pH值由正常组织的7.4降至5~6左右。此外，细胞内部不同细胞器内的pH环境也大不相同。这些环境酸性的差异，使pH响应性药物载体的开发成为可能。目前对pH敏感性基因载体的研究已经相当成熟，pH敏感的脂质、纳米微囊、树枝状大分子等都是研究的对象。pH响应性药物载体的实现通常可以利用pH不稳定的化学键制备药物载体，在特定pH条件下这些化学键会发生断裂，从而活化或释放药物。另外一种策略是在载体中引入质子供体基团。当环境pH大于其pKa值时，其发生质子化而带上正电，从而改变载体的性质。

3、氧化还原敏感性载体细胞内部存在大量的谷胱甘肽（GSH），其浓度是细胞外的200倍以上，从而使细胞内形成一个还原性的环境。氧化还原敏感性载体通常在化学结构上含有二硫键（-S-S-），在谷胱甘肽、二硫苏糖醇（DTT）等还原剂的存在下，二硫键能被还原成巯基，使分子链断裂。由于细胞外的谷胱甘肽不足以还原二硫键，所以只有当载体进入细胞内部时“敏感开关”才会启动，从而起到在胞内定点释放药物的作用。

4、酶敏感性载体肿瘤细胞在很多酶的表达上都与正常细胞有所不同，如肿瘤细胞会高表达基质金属蛋白酶（MMP）等。酶敏感的载体通常含有酯酶可断裂的酯键或者蛋白酶可断裂的短肽等基团，可以在特定酶的作用下被切断，从而实现靶向蓄积或释药。

5、对外部物理信号刺激敏感的载体广义上的环境响应还包括对外部物理刺激如光、超声、电磁场等的响应。光动力治疗（PDT）是光响应型载体在医学方面最典型的应用，其首先使光敏剂定位于靶细胞或目标组织中，随后利用特定波长的光对目标部位进行照射，使光敏剂活化，产生单线态氧、超氧自由基等多种活性氧（ROS）成分，从而杀死病变的细胞；利用超声波的空化效应及声孔效应等可以使微泡破裂，同时伴随微束、冲击波、射流的发生，从而可以促进药物的释放或提高药物进入细胞的效率；磁场常被用来控制磁性载体在体内的动态，实现靶向给药，通过磁场达到控制释放的目的近年来也有研究。

多重刺激响应敏感性载体生物体是一个异常复杂的体系，仅仅依靠对单一信号的响应在很多情况下难以实现最佳的药物输送效果。随着对环境响应性载体研究的深入，在同一载体上实现多种响应功能，从而针对药物吸收、靶向、代谢等不同环节分别进行优化，成为当前载体研究的一个热点方向。