研究发现较高的体温或会改变自身炎性疾病中的关键蛋白的功能

甲羟戊酸激酶缺乏症(mevalonate-kinasedeficiency,MKD)的主要特征为反复发烧和全身性的炎症发作，其是由MVK基因的双侧功能缺失突变所引起的。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“Increased core body temperature exacerbates defective protein prenylation in mouse models of mevalonate kinase deficiency”的研究报告中，来自Garvan研究所等机构的科学家们通过研究揭示了体内核心温度的上升如何诱发罕见遗传性自身炎性疾病患者的炎症发作。

MKD的发生是由编码甲羟戊酸激酶(mevalonate kinase)的基因突变所引起，该酶是一种存在于机体所有细胞中的必要酶类，缺失该酶会导致异常蛋白质的积累，从而诱发免疫系统细胞的功能异常并会诱发一定的炎症。这种情况通常出现在儿童期的早期阶段，患者通常会经历高烧和皮疹、溃疡、淋巴结肿大以及腹痛，非常严重的疾病甚至还会引起机体神经系统和发育问题，同时也可能会致命。

研究者Mike Rogers表示：我们的研究为理解MKD背后的生理学特征以及可能诱发的炎性发作提供了新的见解，同时也为开发新型疗法来治疗这种破坏性的疾病打开了大门。

目前研究人员在理解MKD发病机制上的进展较慢，尤其是理解什么样的机制又发了MKD患者的疾病发作，缺乏相关理解的一个主要原因就是缺少合适的动物模型来研究疾病的发病机制。为此，研究人员利用基因编辑手段开发了新型小鼠模型来模拟MKD患者机体的代谢突变特征，比如，机体内核心温度的上升（可能在压力或轻微感染时发生）就会加剧突变酶类的影响并会导致异常蛋白的急剧堆积，这或许就是导致MKD患者炎症发作的可能性原因。

目前研究人员并不清楚为何MKD的疾病严重程度非常广泛，这种疾病是由两个突变基因的拷贝所引起，其携带有250多个已知的突变，因此研究人员很难预测到底是什么样的组合会引发轻度或严重的MKD。研究人员在疾病模型中开发了不同的突变组合，即酶活性为正常水平的10%或20%。

研究者Rogers教授说道：“我们发现，酶的活性存在一个阈值，在处于大约20%活性的时候，患者并不会发病，而如果酶的活性抵御这个阈值，疾病就会开始出现，这时对蛋白质的影响效应就会真正开始。”

机体酶活性为20%的小鼠往往患有非常轻微的疾病，而酶活性为10%的小鼠则会表现出明显的疾病迹象，且其机体中异常蛋白质的水平会更高。重要的是，提高体温或会将酶活性降低到几乎检测不到的水平，从而就会导致异常蛋白的产量增加。

研究者表示：我们开始预测性地利用这一信息，比如，通过测定血液样本中异常蛋白的水平，研究人员或许就能预测疾病症状的严重性，而临床医生也能利用这一知识来帮助诊断和管理疾病。

此外，研究人员还发现，名为NLRP3的蛋白在MKD的炎性过程中也扮演着关键角色，由于其参与到了多种炎性疾病的发生过程中，因此研究人员对于开发NLRP3阻滞剂用于临床非常感兴趣，本文研究也表明，靶向作用NLRP3或许能作为一种治疗MKD的新型疗法。

原始出处：

Marcia A. Munoz,Oliver P. Skinner,Etienne Masle-Farquhar, et al. Increased core body temperature exacerbates defective protein prenylation in mouse models of mevalonate kinase deficiency, Journal of Clinical Investigation (2022). doi：10.1172/JCI160929

来源：生物谷https://mp.weixin.qq.com/s/EhXXHrE4yPQl7Insebq_ng