[科普中国]-耐药细菌

抗菌药物通过杀灭细菌发挥治疗感染的作用，细菌作为一类广泛存在的生物体，也可以通过多种形式获得对抗菌药物的抵抗作用，逃避被杀灭的危险，这种抵抗作用被称为“细菌耐药”，获得耐药能力的细菌就被称为“耐药细菌”。细菌耐药是一种被人类强化的自然现象。1

随着抗生素长期广泛超量使用，使得部分细菌产生变异成为耐药菌株，这种耐药性既会被其他细菌获得，也会传给下一代，这种情况继续恶化下去很可能使人类面临感染时无药可用的境地。因此，细菌耐药性研究已成为全球医学界共同关注的问题，遏制细菌耐药性已成为医药卫生领域的热点之一。2

产生原因细菌耐药属于一种自然现象，是千百年来微生物进化的结果。细菌的抗药性是细菌进化选择的结果，抗生素的滥用加剧了细菌耐药性的产生。细菌在生长繁殖过程中会产生耐药性基因的突变，在使用抗生素的选择压力下，耐药性细菌被筛选出来并优势繁殖。抗生素的滥用主要有两种形式：一是在人类疾病治疗过程中滥用抗生素；另一个是动物饲料添加抗生素的问题。有统计数据表明，世界上抗生素总产量的一半左右用于人类临床治疗，另一半则用在了畜牧养殖业。1

产生耐药的细菌通过以下方式产生耐药：细菌改变自己结构，不和抗菌药物结合，避免抗菌药物作用；细菌产生各种酶，破坏抗菌药物（如NDM -1）；构建自身防御体系，关闭抗菌药物进入细菌的通道或者把已经进入细菌体内的抗菌药物排出菌体。1

同自然界其他生物一样，细菌的基因也在进化中随机发生突变。对抗生素敏感的细菌被杀死了，而基因突变后不敏感的细菌则可能存活下来，经过一次次的“遭遇战”，存活下来的细菌都积累了丰富的“战斗经验”，成为变异的品种。如绿脓杆菌可以改变细胞膜的通透性，阻止青霉素类药物的进入；结核杆菌通过改变体内蛋白质结构阻止抗生素与其结合；更有甚者，有的革兰氏阴性菌可以主动出击，用水解酶水解掉青霉素和头孢菌素类药物。细菌不但可以将突变的基因遗传给下一代，还可以通过直接接触、质粒传递等方式把耐药性传递给异种菌株。

危害耐药细菌和敏感细菌在致病性方面差异不大，细菌获得耐药性并不改变其致病能力，一般也不会产生新的感染类型，最主要的挑战在于细菌获得耐药后，治疗困难，对感染者治疗有效率降低、病死率增加、医疗费用会大幅上涨。1

抗生素是人类对抗细菌感染的有效手段。细菌产生耐药性使原本有效的抗生素的治疗效果降低或丧失，增加了对患者的治疗难度和医疗成本。抗生素耐药问题的日益加剧，使人类对付细菌的有效武器越来越少。1

预防措施1.注意个人卫生，包括环境卫生、饮食卫生；

2.锻炼身体，提高自身抵抗力；

3.合理使用抗菌药物，减少耐药细菌产生与感染的机会；

4.部分传染病可以通过接种疫苗预防；

5.医疗机构加强医院感染控制，减少住院者获得耐药细菌感染的机会。

常见种类由于抗菌药物的广泛使用，全球耐药情况非常严峻，应该说所有细菌都已经有耐药现象发现，对抗菌药物完全敏感的细菌几乎不存在了，但根据耐药的严重程度，可以称为超级耐药细菌的主要有：

(1)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。

(2)耐万古霉素肠球菌(VRE)。

(3)耐万古霉素葡萄球菌(VRSA)。

(4)耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（包括NDM -1）。

(5)多重耐药铜绿假单胞菌(MDR - PA)。

(6)泛耐药不动杆菌(PDR - AB)。

(7)产ESBL肠杆菌科细菌。

(8)多重耐药结核杆菌(XTB)。1

引起全球关注的耐药革兰氏阳性菌包括：耐甲氧西林葡萄球菌（Methicillin resistant Staphylococci，MRS）、耐青霉素肺炎链球菌（Penicillin resistant Streptococcus pneumoniae，PRSP）、耐万古霉素肠球菌（Vancomycin resistant Enterococcus，VRE）及耐万古霉素金黄色葡萄球菌（Vancomycin resistant S.aureus，VRSA）。

耐药革兰阴性菌包括超广谱β内酰胺酶（Extended-spectrum β-lactamases，ESBL）产生菌，以肠杆菌科中的克雷伯菌属及大肠埃希菌产生最为多见，也见于变形杆菌属、普罗菲登菌属、肠杆菌属细菌。该类酶能水解第三代头孢泊肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟或单环类β-内酰胺类氨曲南，其活性能被克拉维酸及头霉素类抑制。

源自氨苄西林耐药基因amp的头孢菌素酶（Amp Cephalosporinase，AmpC）产生菌，主要见于肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属、假单胞菌属及蜂房哈夫尼亚菌，细菌一旦产生AmpC菌素，头孢西丁、头孢替坦等头霉素类及克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制剂耐药。

若细胞同时产生ESBL和质粒型AmpC酶称为超超广谱β-内酰胺酶（Super-spectrum β-Lactamase，SSBL），该类菌株的耐药性更强，传播更易，使相应细菌感染的控制更为棘手。

酶抑制剂耐药的β-内酰胺酶源于TEM-1、TEM-2型酶。最初定名为“IRT，Inhabitor-resistant TEM β-lactamase”，以后均以TEM系列命名，常见于大肠埃希菌，也见于某些肺炎克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、奇异变形杆菌及弗劳地枸橼酸杆菌菌株，对阿莫西林、氨苄西林、替卡西林联合克拉维酸、舒巴坦的复合制剂耐药，但对他唑巴坦复合制剂，如哌拉西林/他唑巴坦则高度敏感。

能水解泰能等碳青霉烯类的β-内酰胺酶逐渐增多，大部分属于分子分类中活性部位带Zn的Class B中的金属-β-内酰胺酶（Metallo-β-Lactamase），其活性可被EDTA抑制。见于革兰氏阳性及革兰氏阴性菌，如：蜡样芽孢杆菌、鼻疽布霍德尔菌、脆弱似杆菌、军团菌、芳香黄杆菌、黄单胞菌属及气单胞菌属中的不同种细菌；有的属于分子分类中活性部位带丝氨酸的Class A酶，常见于阴沟肠杆菌，粘质沙雷菌，鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌，这些酶可被克拉维酸抑制，而不受EDTA的影响，能高度水解亚胺培南，同时也能水解氨苄西林、羧苄西林和头孢拉定，有时还和AmpC酶同时存在，介导更广泛的耐药。

对异烟肼和利福平耐药的多重耐药结核分枝杆菌（Multidrug resistance Mycobacteria tuberculosis,MDR-Tb）使抗结核治疗面临更加艰巨的历程。

杀灭方法在人类和细菌的斗争中，特别针对耐药细菌进行了大量研究，主要期望通过以下方式克服细菌耐药：

(1)直接针对耐药细菌研究开发新的抗菌药物，期望只要有一种耐药菌就开发一种新抗菌药物，这是最理想的办法，但结果令人失望，细菌耐药产生的速度远远超越抗菌药物研究速度，且抗菌药物研究开发难度越来越大。1

(2)克服耐药机制，恢复细菌对抗菌药物的敏感性，如针对细菌产生的bete -内酰胺酶，研究合成酶抑制剂，将酶抑制剂和抗菌药物联合使用，在克服细菌耐药同时发挥抗菌药物的杀菌作用。迄今为止，临床可供使用的只有bete -内酰胺酶抑制剂和青霉素（或头孢菌素）复方应用，其他众多耐药机制尚无法克服。1

(3)抗菌药物替代产品，如抗菌多肽、噬菌体等，但大多停留在实验研究阶段，离临床应用还很遥远。1

根据大量研究，最有效的办法是避免细菌耐药，保持抗菌药物活性，要达到这一目的的最终办法是合理使用抗菌药物。1

研究进展越来越多的细菌逐渐产生抗生素耐药性，这已经成了对抗细菌感染的一大挑战。比利时法兰德斯生物中心（VIB）与布鲁塞尔自由大学（VUB）的科学家们研究发现一种化学物质能作为新的药物来治疗细菌感染，特别是针对尿路感染症状。与大多数抗生素相比，这种药物不会杀死致病细菌，而只是使其失去作用。这项新策略的优点是不会影响其他无害并可能对人体有用的细菌，同时还能降低致病细菌传染与产生抗药性的风险。3

研究表明，造成人体感染的大多数致病细菌都以非常相似的方式先行附着在细胞上。研究团队一直专注于找出避免感染的新方法，以求能有效抑制这关键一步，并针对导致近80%尿路感染的尿路致病大肠杆菌（the uropathogenic E. coli）进行深入研究。3

研究人员发现，为了防止被尿液代谢出人体，尿路致病大肠杆菌依附在结构有如毛发一般的“I型菌毛”（type 1 pili）上。科学家研究该类菌毛的生成机制，并生产出阻扰这类菌毛生成的抑制剂。实验结果证实，在此化学成分作用下尿路致病大肠杆菌不再能依附于菌毛生存，自然也就无法再感染人体。3 尿路致病大肠杆菌并非是采用此机制附着细胞的唯一致病细菌。如果下一步的研究证实研究团队采用的这种化学物确实能有效防治尿路感染，那么今后就可以采用这种策略对抗其他感染性疾病，如食物中毒或旅行者腹泻（traveler‘s diarrhea）。3

本词条内容贡献者为:

李少斌 - 副教授 - 长江大学生命科学学院