过量饮酒的风险将超乎你想象！美国科学家预估2040年将有超过100万人死于酒精相关性肝病

中国古人云：

“何以解忧，唯有杜康。”

这句话真的对吗？

现代科学告诉大家，这么做很可能不仅未能解忧，反而会引起一系列疾病，比如酒精性肝病、肝硬化、肝癌、甚至死亡……

2020年6月，最新一期的Lancet Public Health（IF: 16.292）聚焦了饮酒相关健康问题，其中一项研究为来自哈佛大学医学院、麻省总医院和佐治亚州技术研究所Julien 等人的模型预测研究。

该研究通过构建马尔科夫多队列时态转移模型[multicohort state-transition (Markov) alcohol simulation model]，比较过量饮酒的不同干预模式，预测了1900至2016年间出生的人，到2040年酒精相关性肝病及其所致死亡的不同状况。

此研究有何重要发现？研究发现：如不施加干预，即人群的过量饮酒率维持现状，2019至2040年，将有超过100万人死于酒精相关性肝病；

在中等强度的干预模式下，因酒精相关性肝病死亡的人数约为97万，比不施加干预减少约3万；

而高强度干预模式（如每年减少3.5%的过量饮酒率）下，因酒精相关性肝病死亡人数将下降至70万，比维持现状组减少约30%。

为什么要研究饮酒和酒精相关性肝病？在美国，酒精相关性肝病现已成为肝移植的主要适应证。酒精相关性肝病不仅严重损害人类健康，同时也给患者和社会带来沉重的经济负担。

2015年，一项针对全美范围内购买商业保险患者的研究发现，由酒精相关性肝病所致肝硬化带来的直接医疗费用高达50亿美元，平均每位患者在确诊后第1年的诊疗费用超过4万美元。

过量饮酒是造成酒精性肝病的主要原因。近几十年来，美国民众的饮酒情况不容乐观，美国国家饮酒及相关疾病流行病学调查（NESARC）数据显示， 2001至2012年，过量饮酒（high-risk drinking）和饮酒障碍（alcohol use disorder）的患病率在全人群中均呈上升趋势，其中男性上升了16%，女性则上升了58%。

由于过量饮酒率的上升，可以预见未来一段时期内，酒精相关性肝病引发的肝硬化等疾病的死亡风险也将呈上升趋势。

在人群健康相关研究中，通过现有数据或专题调查数据，构建风险预测模型，已成为复杂疾病研究的重要课题。

该研究通过利用公共数据资源，对不同干预模式下疾病未来发生风险进行预测，可以较好地展示致病因素的危害，为疾病防控策略和干预措施的制订提供参考。

拒绝豪饮

如何构建模型并预测？该研究应用了马尔科夫多队列时态转移模型来模拟出生于1900至2016年的过量饮酒者，在3种干预模式下（维持现状、中度干预、高强度干预），酒精相关性肝病自然进展及发展为不同临床结局的概率（截至2040年）。

模型中所需参数和不同健康状态转移概率的设定主要参考了国家层面数据库的数据以及一些已发表的文献。这些数据库包括：NESARC、国立酒精滥用和酒精中毒研究所（National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism）相关数据、美国国民死亡索引（US National Death Index）、国家生命统计系统（National Vital Statistics System）相关数据等。

该研究中的过量饮酒是指过去1年内，每周至少有1次每天饮酒量超过推荐的每天饮酒量界值（男性酒精摄入为70 g/d，女性为56 g/d ）。

模型模拟的疾病自然进展过程如图1所示。

图1 酒精相关性肝病自然进展的多时态转移模型。

方块代表某人在某时点的特定健康状态，根据其不同的状态而选择不同的疾病进展，不同状态之间的转移概率参考历史数据在模型中进行设定。该研究设定由酒精相关性肝病进展为肝硬化的过程分为4步（F0-F4），分别为：无纤维化（no fibrosis）、无小叶间隔的门脉纤维化（portal fibrosis without septa）、伴少量小叶间隔的门脉纤维化（portal fibrosis with a few septa）、严重的间隔性纤维化（severe septal fibrosis）和代偿性纤维化（compensated fibrosis）。肝硬化既可直接导致死亡，也可能进一步进展为肝癌后导致患者死亡。

为保证模型的准确性，该研究应用美国疾病预防控制中心（US CDC）的死亡相关数据（WONDER 数据库）进行了模型的校准。通过查询第10版国际疾病分类目录（ICD-10）对死因进行归类。

另外，研究者在模型模拟中还考虑了不同性别和出生队列过量饮酒人群的分布情况，数据来源为NESARC-III研究（该研究为2001年4月至2013年6月全美包括36309名成人的饮酒行为调查）已发表的数据。

主要发现干预模式一：维持现状（即对照组）Status quo scenario是指没有任何干预，根据NESARC-III研究中报告的不同性别和年龄段的过量饮酒率进行模型模拟。

在无任何干预，维持现有过量饮酒率的情况下，预计由于酒精相关性肝病所导致的年龄标化死亡率将从2019年的8.23 /10万人年上升至2040年的15.20 /10万人年（比2019年增长84%）。

在女性中的增长更为显著，预计由2019年的6.34 /10万人年上升至2040年的12.59 /10万人年（比2019年增长99%）。2019至2040年间可归因于酒精相关性肝病的死亡人数预计为1 003 400，其中35%的死亡发生于55岁以下人群。

干预模式二：中等强度干预 Moderate intervention scenario是指假设一种中等强度的干预措施，能够使过量饮酒率降至NESARC报告中2001至2002年的水平，即过去20年观察到的美国成年人群的最低饮酒水平。

在中等强度的干预模式下，预计酒精相关性肝病的年龄标化死亡率将在2040年上升至14.49 /10万人年，与2019年相比增加76%；2019至2040年间可归因于酒精相关性肝病的死亡人数预计为968 100，比维持现状组减少了35 300例的死亡（下降3.5%）。

干预模式三：高强度干预 Strong intervention scenario是指假设一种高强度的干预措施，能够使过量饮酒率以每年减少3.5%的幅度递减。

在高强度干预模式下，酒精相关性肝病的年龄标化死亡率预计在2024年达到峰值，即8.65/10万人年，然后在2040年降至7.60/10万人年。2019至2040年间可归因于酒精相关性肝病的死亡人数预计为704 300，将比维持现状组减少299 100例死亡（下降29.8%）。

在男性中下降幅度更大，死亡率将从2019年的10.11/10万人年降至2040年的8.85/10万人年（下降12.5%）。

以上3种模式的酒精性肝病所致死亡预测情况见图2。

应用模型预测的2019—2040年美国过量饮酒人群酒精性肝病所致年龄标化死亡率和累积死亡人数

A.年度年龄标化死亡率，实线为预测值，阴影部分为其95%置信区间

B.不同干预模式下的累积死亡人数，误差线表示其95%置信区间

此外，研究者还对不同年龄组不同干预模式下的死亡人数和疾病负担进行了估计，结果显示，在强干预模式下25~54岁人群因酒精相关性肝病的死亡人数将比维持现状组减少28%，而该组人群的死亡减少更能体现出疾病负担的减少。

2019年，过量饮酒人群中由于酒精性肝病所致的伤残调整生命年（DALY）约为726 500，如果维持现状，这一数字在2040年将达到1 128 400，增幅为55%。维持现状组2019—2040年的累积DALY预计为2100万；在中等强度干预模式下，累积DALY略有减少，为2020万（3.8%的减少幅度）；而高强度干预组的累积DALY减少幅度较大，预计降至1530万，比维持现状组预计减少27%（图3-4）。

2019—2040年，预计美国不同年龄组的过量饮酒者在不同干预模式下酒精相关性肝病所致死亡人数

不同年份美国过量饮酒者在不同干预模式下的酒精性肝病所致伤残调整生命年（DALY）预测结果

除此之外，研究者还对其他临床结局指标进行了预测，包括酒精性肝病所致肝硬化和肝细胞癌等。总体结论与前述相似，即高强度干预模式下的疾病发病率和疾病负担较维持现状组减少幅度较大，而中等强度干预模式的减少幅度不明显（图5）。

代偿性肝硬化和肝细胞癌的年龄标化发病率（每10万人年）和累积发病人数（2019—2040）

研究价值鉴于过量饮酒在人群当中居高不下的流行率，来自美国的这项模型预测研究为人们敲响了警钟：如再不进行强有力的干预，饮酒所带来的死亡和疾病负担将进一步加剧。这为政策制定者提供了具有说服力的研究证据。

根据该研究，如目前不采取任何干预策略和措施，由于酒精相关性肝病所导致的死亡率未来的20年将增加75%，造成超过100万人的死亡，而这些人当中有35%为55岁以下的青壮年。

另外，研究者强调，由于临床中酒精相关性肝病患者在就诊时往往已处于晚期，这种情况下，即便多种干预并施恐怕也“为时已晚”，因此，改变过量饮酒行为的有效干预措施必须尽早实施。

Lancet public health同期评论也认为，该研究最重要的价值在于提醒医疗卫生相关人员和政策制定者，酒精可对健康造成严重危害并导致较重的疾病负担，从而应积极探讨减少这些损害的有效干预措施及其干预时机。

本研究的局限性研究者提到的研究局限性包括预测模型参数设定时的参考人群和研究人群的异质性、数据来源为群体水平数据而非个体水平、马尔科夫模型设置的缺陷等。由于该研究所关注的过量饮酒可能在社会文化中被认为是一种“不太光彩”的行为，基于现场调查的数据可能会低估人群中该行为的流行水平，因此会低估由于过量饮酒所致酒精相关性肝病所导致的一系列健康危害。

同期发表的评价指出，作为一项研究，作者仅聚焦于过量饮酒所致的酒精相关性肝病及其所导致的一系列健康损害是合理可行的，但从人群健康的宏观角度出发，在医疗卫生实践中，不仅需要关注酒精相关性肝病，也需要关注过量饮酒对肝病和健康的其他影响，以及过量饮酒和其他致病因素间的交互作用等。因此，未来还需要更多的研究来探索饮酒对健康的影响。

此外，尽管该研究得出高强度的干预措施有望减少死亡和疾病负担，但并未提到具体该怎样做。即“高强度”是“果”而非“因”，在今后的实践中还需开展更多关于何种干预策略可达到 “高强度”效果的研究。

知识点：马尔科夫模型 （Markov Model）的创建人是俄国数学家马尔科夫（Andrei Markov, 1856—1922），最早应用于工程技术的分析，20世纪60年代开始应用于医学领域。

马尔科夫模型又称为（疾病/健康事件）多状态转移模型，可根据健康状态的转移概率，模拟研究对象在一定时间内从某一个健康状态转移到另一个健康状态的过程，并将模型与健康效果（健康结局）、生命质量（DALY/QALY等）、成本和经济效益等数据结合起来，预测下一阶段或若干个阶段后的各种状态的概率。

马尔科夫模型目前广泛应用于疾病的风险预测和卫生经济学评价等方面。模型建立的关键在于转移概率数值和参数的获取。

本研究中，过量饮酒者不同健康状态的转移概率和参数设置参考了历史相关数据。研究者无论应用马尔可科夫模型进行疾病预测或卫生经济学评价，均需要为读者提供模型参数的设置方法和转移概率的赋值及其参考数据来源。同时还需进行模型的敏感性分析，即评价转移概率数值或参数值在一定范围内变化时模型的稳定性。

（关于模型的介绍、参数设置和转移概率赋值，可参阅论文相关附件supplementary appendix）

参考文献

1.Julien J, Ayer T, Bethea ED, Tapper EB, Chhatwal J. Projected Prevalence and Mortality Associated With Alcohol-Related Liver Disease in the USA, 2019-40: A Modelling Study. Lancet Public Health. 2020, 5(6): e316-323. doi: 10.1016/S2468-2667(20)30062-1.

2.Shield K, Rehm J. The importance of preventing alcohol-related liver disease in the USA. Lancet Public Health. 2020, 5(6): e298-e299. doi: 10.1016/S2468-2667(20)30118-3.

3.Prevalence of 12-Month Alcohol Use, High-Risk Drinking, and DSM-IV Alcohol Use Disorder in the United States, 2001-2002 to 2012-2013: Results From the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions. JAMA Psychiatry. 2017, 74(9): 911-923. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.2161.

4.黄小玲，张帆，廖宇航. 公共卫生项目经济学评价方法. 人民卫生出版社: 北京, 2017.

本期嘉宾

何慧婧

博士，流行病与卫生统计学专业，中国医学科学院基础医学研究所-流行病与卫生统计学系-单广良课题组。

中国医药质量管理协会临床研究质量与评价专业委员会委员，北京市临床研究质量促进中心成员，《中华疾病控制杂志》青年编委。

主要研究方向：临床流行病学科研设计与数据分析，自然人群队列研究与人群健康评价。

主持北京市自然科学基金1项，参与多项国家和省部级科研项目，发表第一作者/通讯作者论文21篇（其中SCI收录10篇）。

栏目策划

吴志宏教授

北京协和医院骨科教授、博导、中心实验室副主任、实验动物管理委员会主任、骨骼畸形的遗传学研究北京市重点实验室副主任、北京市生物医学工程高精尖中心学术委员会委员、医工整合联盟副理事长、中华医学会骨科分会基础学组委员。