重度哮喘的生物靶向治疗

作者：苏新明 中国医科大学附属第一医院，主任医师/教授

审核：周 新 上海交通大学医学院附属第一人民医院，主任医师/教授

什么是重度哮喘

大家对哮喘很熟悉，它是一种慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气急，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状。而对于“重度哮喘”这个概念，很多朋友可能会存在疑虑：发病的时候症状比较重，去医院检查某些化验指标特别高，就是重度哮喘吗？事实上，重度哮喘是有明确定义的。目前国内外哮喘指南普遍采用的哮喘缓解期治疗方案，将患者依据症状及疾病控制情况划分为5个阶梯，按阶梯推荐用药。其中重度哮喘患者是指即使接受最大剂量规范药物治疗（第4或第5阶梯），并且去除其他相关因素（如用药不规范等）后哮喘症状仍无法控制或仍有急性加重，或者药物减量时再次恶化的患者。

图1 版权图片 不授权转载

我国重度哮喘患者覆盖人群广，病情多复杂迁延，给患者家庭及社会都带来了十分沉重的疾病负担。

幸运的是，得益于科学技术的进步，近年来对这类病情顽固的重度哮喘患者有了一种新的治疗方法——生物制剂靶向治疗。治疗哮喘的生物制剂按照作用靶点可以分为抗免疫球蛋白E抗体、抗白细胞介素5、抗白细胞介素5受体抗体及抗白细胞介素4受体抗体等。下文主要针对这些生物制剂的适宜人群、用法用量、安全性等方面进行简要介绍。

抗免疫球蛋白E单克隆抗体

抗免疫球蛋白E抗体即奥马珠单抗，是哮喘领域第一个靶向治疗药物，于2017年8月在我国获批，并在2018年3月正式投入我国临床使用。相关研究显示：奥马珠单抗可以使约80%的过敏性哮喘患者无日间和夜间哮喘症状，1年内无重度发作；约60%的患者可减停口服激素；长期使用可以控制哮喘，使病情稳定。

该药主要适宜人群为免疫球蛋白E介导的成年人、青少年（≥12岁）和儿童（6～12岁）过敏性哮喘患者。通常而言，开始使用奥马珠单抗，需要持续12～16周来评估其有效性。确有效果的患者，疗程应持续12个月，其间每3个月于门诊评估一次哮喘控制情况，包括近期症状、肺功能等。

目前，奥马珠单抗已纳入我国医保目录，价格大幅下调，为难以控制症状的重度哮喘患者带来了新的希望。

抗白细胞介素-5单克隆抗体

白细胞介素-5是一种能够调节嗜酸性粒细胞生长活化的细胞因子，与哮喘发病机制密切相关。抗白细胞介素-5抗体通过与白细胞介素-5结合，可降低嗜酸性粒细胞水平，减少其相关炎症反应。常见药物为美泊利单抗和瑞丽珠单抗，主要适应证为12岁以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者的附加治疗。其中美泊利单抗于2021年11月正式获批在中国上市。相关研究显示，美泊利单抗可以减少哮喘发作，减少患者口服激素量。美泊利单抗安全性良好，常见不良反应为发热、头痛、注射部位局部反应等。

抗白细胞介素-5受体单克隆抗体

抗白细胞介素-5受体抗体可以通过消耗血液及气道中的嗜酸性粒细胞，达到控制哮喘炎症反应的目的。该类药物贝那利珠单抗于2018年在美国上市，主要适应证为12岁以上重度嗜酸性粒细胞性哮喘的附加治疗。临床研究表明，贝那利珠单抗可显著降低重度、未控制嗜酸性粒细胞性哮喘患者的恶化频率，且安全性良好，不良反应较少。

抗白细胞介素-4受体单克隆抗体

抗白细胞介素-4受体单克隆抗体即度普利尤单抗，可通过阻断白细胞介素-4受体相关通路减少嗜酸性粒细胞水平，从而抑制气道炎症。该药于2017年作为特应性皮炎治疗药物在全球首次上市，目前已获批用于12岁以上人群中重度嗜酸性粒细胞性或口服激素依赖性哮喘患者的附加治疗。常见不良反应为注射部位反应、口咽疼痛和嗜酸性粒细胞增多。

其他生物靶向药物

以上几种药物均被写入全球哮喘防治创议及国内支气管哮喘防治指南（2020年版）中。除此之外，尚有多种生物靶向制剂仍处于哮喘相关临床研究中，如前列腺素D2受体拮抗剂、胸腺基质淋巴细胞生成素抗体等。其中，与胸腺基质淋巴细胞生成素抗体相对应的药物特泽佩鲁单抗已于2021年11月在美国获批上市。相关研究表明，特泽佩鲁单抗不仅可以减少哮喘急性发作、降低气道高反应性、提高肺功能，还可降低血嗜酸性粒细胞、呼出气一氧化氮和总免疫球蛋白E水平，表明其会对哮喘发生的多个通路（白细胞介素-4、白细胞介素-5、白细胞介素-13）产生影响，可能成为今后重度哮喘领域一种较为重要的治疗药物。

生物制剂疗效评估及用药疗程

生物制剂相较于传统药物而言，具备治疗更精准、疗效更佳等优点，但也存在给药间隔较长、需要到医院注射、治疗不方便等劣势。因此，对于哮喘患者而言，遵循医嘱，按时治疗和随访，并积极与医生沟通、共同进行疗效评估是非常重要的。治疗效果好可以增加患者的治疗信心及依从性；治疗效果不好，患者应在医生指导下更换其他治疗方案。另外，目前尚无相关指南对哮喘的生物靶向治疗提供明确的用药疗程建议，若在疗效评估期结束后确有疗效的患者，可以根据疾病严重程度、经济情况等因素，在医生建议下确定用药时长。

图2 版权图片 不授权转载

对于常规用药无法控制、生活质量严重下降的重度哮喘患者而言，生物制剂的出现带来了新的可能和希望。同时，作为一种异质性疾病，哮喘患者的发病机制及表型也不尽相同，生物制剂也需要根据患者情况进行个体化选择和治疗。总之，相信会有越来越多的重度哮喘患者可以通过生物制剂靶向治疗使哮喘得到良好控制，得以在蓝天下自由呼吸。

图3 版权图片 不授权转载