为什么蛇要把腿进化掉，用肚子行走？

全文约2000字。多图，请注意流量。

• 引子
• 什么是蛇
• 蛇的祖先大概率是啥样？
• 基因的力量

蛇是从一个有腿的祖先那儿演化来的。

图片来源：坎贝尔生物学

腿演着演着就没了。其实没啥稀奇的，这样的事情还独立发生了不止一次（见上图紫色标记处）。此处隐藏着一个问题，见文末。

这么重要的东西，怎么能说没就没呢？其实动物界就是这么随心所欲。连体腔都能说没就没，说有就有。

蛇为什么要把腿演化没了呢？这是一个对着答案想问题的思路。如果抛开答案，你会发现这完全是一个开放性的问题，解决方案千千万。然而历史是唯一的。我们用形态、分子、生物学，各种各样的手段做系统发育，就是为了无限逼近这个唯一的历史。

那么问题来了，既然腿说没就没了，说有又可以有。为什么祖先就一定是个有腿的？

要回答这个问题，首先要弄清楚的一点就是，什么是蛇。也就是说，当我们在说祖先时，我们说的是演化树上的哪一个结点？这个问题，并没有想象中那么容易回答。就好像我们都认识鸟，但如果算上恐龙，你真的知道什么是鸟吗？

让我们从高级阶元的祖先说起。

爬行纲（reptiles）被认为是一个并系群，分为鳄形目、龟鳖目和有鳞目[1]。好在有鳞类（Squamata）是单系的[2]，全球包括一万多种[3]。中国截至到2015年，统计有23科113属428种[1]。传统认为可以分为鬣蜥–硬舌类 (Iguania-Scleroglossa) 、壁虎类 (Gekkota) 、石龙子类 (Scincomorpha) 、蛇蜥类 (Anguimorpha) 、蚓蜥类 (Amphisbaenia) 、蜥蜴类（Lacertoidea) 、蛇类 (Serpentes) 和其他总科 。

来源如图

有鳞目科级以上分类阶元存在争议，相关类群的阶元会随研究方法不同在亚目、下目和总科间变动

如图可见，有鳞目对于腿的态度，是多么的任性。

接下来，我们就只需要关心蛇亚目（Serpentes）。毕竟题主问的是蛇。也就是说图1中那个叫脆蛇的，已经不在我们的讨论范围之内了。

退场之前的福利：脆蛇蜥属（Dopasia）属于有鳞目（Squamata）蜥蜴亚目（Lacertilia）蛇蜥科（Anguidae）。我国分布有3种[1]。

所以蛇到底是什么，需要一个更细节的演化树。

图片来源：The ecological origins of snakes as revealed by skull evolution

上图中绿色字体和框框内的盲蛇（Typhlopidae），实在太像蚯蚓。真的不想把它视为蛇，但它妥妥的属于蛇亚目盲蛇下目（Scolecophidia），除了它以外的所有现生蛇，被认为是真蛇下目（Alethinophidia）。如果我们就把这两个现生类群看作蛇的话，那么它们的最近共同祖先（the most recent common ancestor, MRCA）应该是圈圈3。我们想知道它到底有没有腿。

图片来源：https://www.allhistory.com/

但是，如果加上化石类群的话，其实我们应该讨论圈圈2，它到底有没有腿。正如你已经看到的那样，圈圈2的一个分支是沧龙（Mosasauridae），这个海洋中的霸主，是有腿的。就算我们硬是不愿意搭理圈圈2，坚持只关心圈圈3。我们怎么才能得到一个确切的答案，确认圈圈3有或者没有腿呢？这需要我们跳出物理学的简单归纳思路，直面生物学的复杂性。

图片来源：The ecological origins of snakes as revealed by skull evolution

直面复杂性。也就是说，我们面对的不是一个祖先，而是一群祖先，以及多种可能的祖先状态。正如上图绘制的连续谱，展示了祖先圈圈2演化成祖先圈圈3的这一过程。彩色的点代表着不同的生态位，红色方形和圆形代表不同的类群。而字母a到f代表着身体的各种形状：a、一个典型的蜥蜴状身体；b、前肢减少；C，缩小的前肢和细长的身体；D，没有前肢，后肢缩小，身体细长；E，没有四肢，身体细长；F，无腿的蛇形身体[4]。

至少从上图来看，祖先圈圈3大概率是一个没有四肢的蛇。

蛇的身体到底是怎么变来变去的呢？Hox基因是如何发挥作用的呢？不得不说，生活在当下，真的挺幸福。一群又一群科学家，不仅将热乎乎的知识奉上，还顺便把枯燥艰涩的文字，美化成你我都愿意看到的样子[5]。图片来源：Progressive Loss of Function in a Limb Enhancer during Snake Evolution. Kvon et al., 2016. Cell. 633-642.

2016年科学家们锁定了一个调控序列，并对这一段序列进行了分子和功能演化的研究，探讨这段序列在肢的丢失过程中可能扮演着怎样的角色。

这段序列的名字叫做ZRS（Zone of Regulatory Sequence，也叫MFCS1），是一个和肢体相关的增强子（Limb Enhancer），它能特异性增强Shh基因（Sonic hedgehog）。在肢体发育过程中，这个增强子在肢芽中表现活跃。如果它出现突变，就可能产生畸性。

可想而知，这段序列得有多么保守。正如下图灰色的乐高插板（比对序列），在人、牛、海豚等不少动物中，这段序列都一模一样。而位于下方的蛇（名字被高光加持的6条序列），肉眼可见的出现了白色斑点，也就是碱基变化了。还有条蛇甚至，空了。

图片来源：如图

怎么做？

首先看序列变化，并用数学的语言来描述这种变化。研究者们对六个蛇的基因组草图进行了分析。这六种蛇，分别代表了不同的体型，有残留带骨的（vestigial pelvic girdle），后肢不完全的（rudimentary hindlimb），如上图蓝色框框内。也有四种完全没有肢骨的蛇。树图上展示了演化速度是如何在没有肢的蛇（紫色加持）中，变成了高速的火红色。说明，不仅不一样，而且是非常不一样。

图片来源：同上。

接下来要说明这些变化真的会有用。团队在大自然实验室中，找了16种动物，锁定它们的这一段直系同源基因（orthologs）。发现大多都稳定的和肢体表达有联系，但在蛇当中（蓝色和紫色竖线对应的种类），多少都出现了异常，看来真的和功能相关。图片来源：同上实验验证阶段：**敲掉它，再装上它。**看看是不是真的像我们在大自然实验室中看到的那样，序列的变化对应功能的改变。结果是：是。

完美。

那么科学家是怎么在这么多基因中锁定ZRS的？感觉像泄题了，有没有。

因为前人，成功过，失败过的，那些研究[6][7][8][9][10][11][12]（等等等等，此处省略至少一万字）。

综上，科学家推测，蛇在从有一点残留的后肢向完全没有后肢的变化过程中，有一个增强子逐渐失去了其该有的功能。他们确定了导致这一功能性退化的核苷酸变异区域。接着在小鼠模型上，验证这一小段变化真的和后肢的有无是相关的。

至此，人类的知识域，又戳出去一点点。

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参考文献

1. abc蔡波,王跃招,陈跃英,李家堂.中国爬行纲动物分类厘定[J].生物多样性,2015,23(03):365-382.

2. Pyron RA, Burbrink FT, Wiens JJ. A phylogeny and revised classification of Squamata, including 4161 species of lizards and snakes. BMC Evol Biol. 2013 Apr 29;13:93. doi: 10.1186/1471-2148-13-93. PMID: 23627680; PMCID: PMC3682911.

3. THE REPTILE DATABASE http://www.reptile-database.org

4. Da Silva, F.O., Fabre, AC., Savriama, Y. et al. The ecological origins of snakes as revealed by skull evolution. Nat Commun 9, 376 (2018). https://doi.org/10.1038/s41467-017-02788-3%5E

5. Kvon et al., 2016. Progressive Loss of Function in a Limb Enhancer during Snake Evolution. Cell. 633-642.

6. Di-Poï, N. et al. Changes in Hox genes’ structure and function during the evolution of the squamate body plan. Nature 464, 9 9–103 (2010).

7. Müller, J. et al. Homeotic effects, somitogenesis and the evolution of vertebral numbers in recent and fossil amniotes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 2118–2123 (2010).

8. Head, J. J. & Polly, P. D. Evolution of the snake body form reveals homoplasy in amniote Hox gene function. Nature 520, 8 6–89 (2015).

9. Wilson, J. A., Mohabey, D. M., Peters, S. E. & Head, J. J. Predation upon hatchling dinosaurs by a new snake from the late Cretaceous of India. PLoS Biol. 8, e1000322 (2010).

10. Leal, F. & Cohn, M. J. Loss and re-emergence of legs in snakes by modular evolution of Sonic hedgehog and HOXD enhancers. Curr. Biol. 26, 2966–2973 (2016).

11. Lee, M. S., Bell, G. L. & Caldwell, M. W. The origin of snake feeding. Nature 400, 655–659 (1999).12. Rieppel, O. A review of the origin of snakes. Evol. Biol. 22, 3 7–130 (1988).