“三高”以及肥胖等生活习惯病，是困扰现代人的重大健康问题，这些因为不良生活方式而导致的疾病也被称为“现代文明病”。它们的成因、表现、相互间的关系以及治疗都极为复杂，即便是诺贝尔奖级别的研究成果，也不可能马上解决人类面临的健康挑战。但是这些具有突破性的原创成就，很可能开启全新的研究领域，引领人类在未来战胜这些“现代文明病”。
在诺贝尔奖的历史上，与血压调节直接相关的血流信号分子一氧化氮已经于1998年获得诺奖，胰岛素的功能和结构，以及胆固醇在身体中的代谢则获奖更早。近年来，与现代文明病直接相关的最新研究进展暂时还未得到诺奖评委会的青睐。不过鉴于三高等问题重大的社会意义，相关研究随时都可能获得诺奖，说不定就是今年。那么相关的突破性研究都有哪些呢？快来了解一下吧。
瘦素——一只“痴肥”老鼠带来的大发现
肥胖意味着身体内的脂肪过剩，那么，脂肪以怎样的形式存储在身体内呢？脂肪存在于身体内的脂肪组织中，脂肪组织主要是由脂肪细胞所构成。脂肪细胞的显微形态近乎正圆，其中充满脂肪，细胞核一类的重要构造都被挤到了边上。假如每个脂肪细胞存储的脂肪量都稍微增加一点，人体的脂肪总量就将大幅增加。当每个脂肪细胞容纳脂肪的空间都几乎被占满，身体会通过增加脂肪细胞数量的方式提升脂肪储存容量。
脂肪组织示意图和显微镜下的脂肪细胞
（图片来源：维基百科）
以前，人们一直认为脂肪细胞的作用仅仅是储存脂肪，以便在能量摄入不足时为身体提供能量。然而，最近几十年对脂肪细胞的研究却发现，脂肪细胞绝非没有存在感的脂肪仓库，它们在人体中的作用非常多样化。脂肪细胞所分泌的一系列物质，对于调节人体的生理活动起着重要作用。脂肪分泌的调节物质中，研究较早也较为深入的就是“瘦素”，也叫瘦蛋白，它的发现还要从一只忽然变异的胖老鼠开始说起。
上世纪中叶，科学家们已经在思考人类为什么能够在长时间内维持几乎恒定体重这样的课题。1951年，英国学者肯尼迪提出了脂肪恒定说，他认为中枢神经能够掌握身体的脂肪量数据，从而指挥身体进行摄食、节食一类的行为，最终保持相对稳定的体重。几乎在同一时期，美国缅因州杰克逊研究所饲养的实验鼠中，忽然出现了一只日夜拼命进食，体重相当于普通鼠三倍大小的变异肥胖鼠。
先天性“痴肥”鼠（左）和正常个体对比
（图片来源：维基百科）
在基因测序和编辑技术都极不发达的当时来说，这只变异痴肥鼠无异于是上天赐给人类的宝物，科学家们马上意识到它握有揭开肥胖奥秘的钥匙。之后，杰克逊研究所开始大量培育它的杂交后代，从中选出痴肥鼠并提供给全球实验室进行研究。到了70年代，科学家们已经预测痴肥鼠身体中，因为基因缺陷而失去了分泌某种关键调节物质的能力，而这种物质就是脂肪恒定说中，向中枢神经汇报身体脂肪量的关键。
为了证明这种物质的存在，杰克逊研究所的道格拉斯·科尔曼进行了一系列有趣的实验。例如，将正常鼠的血管跟痴肥鼠相连接，让二者共享血液循环系统，然后观察它们经过长期饲育后的变化。结果发现，痴肥鼠不再嗜食如命，肥胖慢慢得到了治愈，恢复了正常体型，这意味着正常鼠血液中的某种物质有维持正常体重的功效。
与此同时，他发现利用其它来源的变异肥胖鼠和正常鼠进行血液交换的实验却有不同的结果。这种老鼠的变异不是因为痴肥，而是因为患有先天性糖尿病，因此虽然没有暴饮暴食，但是体重超标严重。将二者循环系统相互交联后，糖尿病鼠依旧肥胖，而普通鼠则食欲全无日渐消瘦，最后居然衰弱而死。这意味着糖尿病鼠体内的某种物质，影响了普通鼠的营养摄入。
先天性糖尿病鼠（右）与正常鼠对比
（图片来源：杰克逊研究所官网）
科尔曼当时曾认为，从这两组实验可以看出，痴肥鼠缺乏这种物质，而糖尿病鼠似乎过度分泌这种物质。接下来，科尔曼又把痴肥鼠和糖尿病鼠连在一起，以观察它们之间能否形成这种物质的平衡。结果却让他稍感意外，痴肥鼠确实停止了疯狂进食，最后甚至活活饿死。而糖尿病鼠仍然保持肥胖的体态和进食规律，似乎完全不受影响。
科尔曼进一步分析认为，在两组实验中发挥重要作用的物质其实是同一种，之所以造成不同的结果，是因为两种肥胖鼠发胖的根源有所不同。痴肥鼠是因为基因缺陷导致体内完全产生不了这种物质，因此表现得不知饥饱，没命摄食。一旦从普通鼠血液中获得了该物质，就能痛改前非，规律饮食。而糖尿病鼠能够产生这种物质，只是它们体内缺乏配合这种物质发挥效果的受体，因此身体必须大量分泌该物质，但却起不了太大效果。一旦普通鼠或者痴肥鼠和它共享循环系统，就会被它体内大量分泌的这种物质影响，从而天真地认为自己已经吃饱，结果反而活活饿死。
至于这种物质究竟是什么，科尔曼因为种种原因停止了继续研究，当然，找出这种物质在当时的技术水平下也绝非易事。直到1994年，美国洛克菲勒大学的杰弗理·弗理德曼才最终确认了它的成分，并将其命名为瘦素。弗理德曼发现控制瘦素合成的基因在小鼠第6号染色体上，痴肥鼠这一基因发生突变而失效。该基因表达一种分泌性蛋白质，因此瘦素也叫瘦蛋白。此外，弗理德曼还找到了小鼠体内的瘦素受体，并发现糖尿病鼠体内瘦素受体确实发生了失活。至此，科尔曼留下的假设得到了完美的证明。
弗理德曼还发现，瘦素基因几乎只在脂肪组织中活跃，因此这一发现颠覆了人类对于脂肪组织的固有认知，原来它们不仅是“仓库”，还是“哨所”。正常人体内，脂肪组织根据脂肪保有量分泌合适剂量的瘦素，身体各处和大脑中的瘦素受体接受到它们发来的讯号，以此调控摄食行为和新陈代谢速率。此后，人类又发现了上百种由脂肪分泌的脂肪因子，它们与人类新陈代谢的关系非常大。
如今，越来越多的人开始认同脂肪组织是人体中最大的内分泌器官这一说法，而这一切的开端，就是痴肥鼠的偶然诞生和在那40年后瘦素的发现。科尔曼与弗理德曼共同获得了包括拉斯克奖和邵逸夫奖在内的多个医学奖项。科尔曼于2014年去世，弗理德曼在2019年又获得了沃尔夫奖，瘦素研究对于人类的意义和价值完全有理由让他再获得诺贝尔奖的肯定。
2009年邵逸夫奖
（图片来源：邵逸夫奖官网）
胰岛素通路——胰岛素到底是如何发挥作用的？
人类大约在100年前就发现了胰岛素，并初步了解了它的生理功能。1923年，班廷和麦克劳德因为在胰岛素提取、生产及其糖尿病治疗效果等方面的研究获得诺贝尔奖。1958年，弗雷德里克·桑格也因解明胰岛素的结构而获得诺贝尔奖。1963年，中国科学家首次获得人工合成牛胰岛素，虽然没能得到诺贝尔奖，但其仍然是建国初期诞生在中国本土的世界级研究。
在此之后，糖尿病和肥胖等与胰岛素代谢相关的疾病开始随着生活水平的提升迅速流行，几乎在同时，研究也发现胰岛素的代谢是极为复杂的生化过程，直到今天，人类还远远不能说已经战胜糖尿病，相反，各种潜在的并发症严重影响着患者的生存质量，降低了他们的健康生存年限。
人类与糖尿病的斗争中，胰岛素的发现和结构解析仅仅算得上是开始，真正的困难还在于弄清胰岛素与身体间一系列精妙反应的具体机理，也就是医学上的胰岛素信号通路。只有把信号通路中的每一个环节都理顺，才能了解胰岛素传递的信息如何被细胞解读，细胞又是如何根据这些信息做出恰当回应。
胰岛素的信号通路非常复杂，我们无法用三言两语说清，这里只给大家介绍其中的几个关键步骤。分泌自胰腺的胰岛素本质上是一种蛋白质，它的作用是调节血液中的葡萄糖含量（血糖）。当血糖含量升高时，胰岛素可以在细胞内促进葡萄糖向糖原的转化。而血糖含量降低时，胰岛素又可以调节糖原转化为葡萄糖，并促成葡萄糖向血液中的释放。
进食后，为了降低急剧升高的血糖含量，胰岛素将大量进入血液循环，游遍全身。当它们遇到胰岛素受体，就会与之结合。胰岛素受体也是一种蛋白质，它主要存在于肌肉、脂肪以及肝脏细胞表面。胰岛素和受体结合后，会向细胞内部释放信号，这些信号可以促成很多与葡萄糖代谢有关的生理现象。比如为了接纳更多葡萄糖，细胞内部的葡萄糖转运蛋白就会移动到细胞膜表面并与之融合，同时打开一个葡萄糖进入细胞内部的通道，通道一开，短时间内就可能会有10万个葡萄糖分子通过单一通道进入细胞。葡萄糖进入细胞后，不仅会为细胞内的生理过程提供能量，多余的葡萄糖还将会转化为糖原或者脂肪进行储存。
胰岛素与葡萄糖在体内的代谢
（图片来源：维基百科）
糖类代谢是身体各种新陈代谢活动的基础之一，其研究产生的重要成果多次获得诺贝尔奖的肯定。1947年，科里夫妇因为发现糖代谢中的酶促反应而获得诺贝尔奖。同年获奖的还有阿根廷生理学家奥赛，他发现了动物垂体中存在调节血糖的激素。1992年，美国科学家费希尔与埃德温·克雷布斯因为糖原磷酸化酶的相关研究获得诺贝尔奖。
哈佛大学的卡尔·罗纳德·卡恩和刘易斯·坎特利在胰岛素通路研究中发挥了关键作用，他们回答了胰岛素受体与细胞结合后，信号到底是怎样传达到细胞内部，以及在此过程中有哪些重要的酶进行参与。2016年，两人联袂获得了作为诺奖风向标之一的沃尔夫奖，在糖代谢过程中发挥关键作用的胰岛素通路能否获得诺贝尔奖值得关注。
他汀类降脂药——世界药物销量冠军
开始介绍这项成就之前，我们先要回到上世纪30年代的日本秋田县。在化学杀虫剂应用还不算广泛的那个时代，秋田山民们将一种人类可以食用的蘑菇烘烤后碾碎，再和砂糖拌在一起毒杀苍蝇。一位大山中的农家少年对这种传统的驱蝇方法发生了兴趣，令他不解的是，为什么人类可以吃的蘑菇对蝇类来说却是断肠销骨的毒药。
不知是不是冥冥之中的宿命，1957年，这位少年从日本东北大学农学部毕业，进入三共制药株式会社，专门从事与菌类有关的新化合物研发。日后，经历了重重磨难，他从菌类中提取了他汀类物质，并将其开发为全球销售量最大的降脂药物，誉满天下。这位当时的少年就是日本农学家远藤章。
远藤章进入三共制药后，发现了一种菌类中十分常见的果胶酶，并将其利用到果汁和果酒的澄清化工序中，为自己的职业生涯创造了一个完美的开局。之后，他于1966年获得东北大学农学博士学位，并在1966年到1968年间赴美留学。在此期间，远藤章了解到当时美国每年有10万人因心肌梗塞死亡，而其中的绝大多数病例均由血液胆固醇偏高引起。
回国后，远藤章把降血脂药物的开发作为新的研究方向，两年间分析了大约6000株菌类微生物，最后终于在1973年从柑橘青霉菌的培养液中分离出了代号ML-236B的胆固醇合成抑制剂，这就是后来大名鼎鼎的美伐他汀。不过，美伐他汀后来的发展却一波三折，远藤章的开发项目也屡次陷于下马的危急局面。
常见的平菇，其中含有天然的他汀类物质
（图片来源：维基百科）
1974年初，由于没有在老鼠身上观察到美伐他汀的降脂效果，开发暂时中止。此时英国学者同样发现了美伐他汀，也因为同样的原因而中止了开发。但远藤章没有轻易认输，他开始从小鼠身上寻找原因。“假如小鼠和人体对美伐他汀的响应机理有所不同，那么即便小鼠不能表现出药物活性也完全没有理由停止实验”。
1976年4到7月，在兽医同事的帮助下，远藤章确认了美伐他汀对降低母鸡和狗的胆固醇有明显作用，这无疑令他们欣喜若狂。谁知，1977年春，美伐他汀却在小鼠肝毒性实验中遇到了挫折，因此不得不面对第二次停止开发的危机。即便如此，远藤章还是坚信美伐他汀是一种绝对安全有效的降脂药物。
1978年2月，在大阪大学医学部医师山本章的协助之下，美伐他汀开始进行小规模临床实验，参与的受试对象全部是重度胆固醇偏高的患者。到了这年夏天，除了患有隐性突变家族型高血脂症的患者，其余8名重症病患全部观察到了剧烈的胆固醇下降，美伐他汀开始走上复活之路。
谁知1980年夏天，由于实验得出的错误结论，三共认为美伐他汀存在致癌性，因此该项目被完全终止。然而，一直追随三共展开他汀类化合物研究的美国默克公司运气却好得多，它们对自己开发的洛伐他汀进行了规模巨大的毒性毒理实验，证明洛伐他汀并不存在致癌性。于是，后来居上的默克先于三共于1987年将洛伐他汀推向了市场。
之后，三共和其它制药巨头继续对美伐他汀进行改进，推出了以普伐他汀为代表的六种副作用更低，降脂效果同样明显的他汀类药物。作为预防心肌梗塞和脑梗塞的重要手段，全球每天有超过4000万人服用他汀药物，和青霉素盘尼西林一样，堪称人类的奇迹之药。
远藤章发现的他汀类药物对于约瑟夫·戈尔茨坦和迈克尔·布朗所从事的胆固醇体内代谢通路研究起到了巨大的促进作用。后两者早在1985年就获得了诺贝尔奖，而作为他们主要合作者之一的远藤章则没能一同获奖。
鉴于远藤章在他汀类化合物研发、制药和机理解析过程中取得的功绩，他已于2008年和2017年分别获得拉斯克奖和盖尔德纳国际奖。虽然胆固醇代谢机制已经获得过诺奖，但这与他汀类药物再获奖并不存在矛盾，外界普遍看好远藤章终将摘取桂冠。
在他的家乡，秋田县由利本庄市的某个小山村，每年的诺奖季节远藤章都会在已经有120年历史的老屋中，与家人一起等候颁奖结果。记者们同样会聚集于此，大家吃着点心喝着茶，气氛祥和欢乐。大多记者从附近的秋田市驱车两个小时才能到达这里。由于他汀类药物获得生理学及医学奖或者化学奖的可能性同时存在，而这两个奖项的公布恰好是隔天，因此这些记者不得不每年往返两次。
远藤章老家外景以及有120年历史的老屋
（图片来源：每日新闻）
2019年的诺贝尔化学奖进行开奖直播之际，当听到Akira的名字时，在场很多年纪比较大的人都以为远藤章这次终于获奖了。不过这其实是个小小的乌龙，因为英文的语言习惯把名字放在前面，而去年获奖者吉野彰的名字也念作Akira。
又一次和诺奖失之交臂的远藤章，脸上挂满微笑，但眼神中还是流露出一些怅然。“很遗憾，今年又让大家白跑一趟，欢迎明年再来做客”。他微笑着向前来采访的记者们道别。
2019年诺贝尔化学奖颁奖结束后的远藤章和妻子
（图片来源：每日新闻）
人类科学发展至今，仍有不少疾病难以攻克。但是人类在探索生命科学的这条道路上，从未停止脚步一直向前。那一项项震惊世界的科研成果，为人类的探索立下了一座座丰厚的里程碑。我们相信，未来随着科学的不断发展，会为我们攻克各种疾病开辟更多新的思路和方向。
参考文献
摂食調節の生理学と比較医学
https://www.jstage.jst.go.jp/article/jpan/12/1/12_7/_pdf/-char/ja
肥満の分子機構 ―レプチンを中心に - 日本医学会
http://jams.med.or.jp/symposium/full/124036.pdf
2009年邵逸夫奖新闻稿
https://www.shawprize.org/sc/prizes-and-laureates/life-science-and-medicine/2009/press-release
脂肪細胞について
http://www.kumei.ne.jp/kumei/dm/dm40.htm
レプチン| 医) 弘正会 ふくだ内科クリニック
https://dmclinic.jp/relation/192/
ノーベル賞候補・遠藤章さん 10年間笑顔で待ち続ける秋田の実家
https://mainichi.jp/articles/20191018/k00/00m/040/310000c
出品：科普中国
作者：张昊（大阪大学）
监制：中国科普博览
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