好快的染色体变异！岛上小鼠千年分化为六种

演化从未终止，筛选无处不在。

撰文 | 玉宝

图1：马德拉鼠。图源：Sofia Gabriel

迅速变异：千年形成六个新物种

在葡萄牙的马德拉岛，生活着六种长相相似的小鼠，可称之为马德拉鼠。它们虽然看起来非常相像，但却存在生殖隔离，也就是无法在自然条件下相互交配，或交配后无法产生可育的后代，这符合生物学上划分新物种的标准，因此这六种小鼠属于不同的物种。

科学家研究发现，这六种小鼠是在过去的一千年当中分化而成；在一千年前，它们有着共同的祖先。2000年的一篇Nature论文[1]提升了学界对马德拉鼠的研究热度，马德拉岛随后就像太平洋上的加拉帕戈斯群岛一样，成为研究生物演化的另一个圣地。众所周知，1835年参加远洋航行的达尔文就是在见到加拉帕戈斯岛上的象龟、达尔文雀等特有物种后，逐步形成了生物演化理论或进化论。

图2：马德拉群岛属于葡萄牙领土，人口约25万，位于葡萄牙本土西南方向1077千米。岛屿最长处57千米、最处宽22千米。丨图源：wikipedia

生活在马德拉岛上的小鼠有什么特别之处呢？科学家发现，它们的基因数目差别不大，但染色体的结构和数目会有所差异。这说明，马德拉小鼠的演化走的不是基因变异的路线，而是通过我们较少听说的染色体变异（chromosomal variation）来完成的。普通实验室小鼠（Mus musculus）的染色体数目是20对40条，而马德拉鼠的染色体数目介于22-40条之间。大部分突变的马德拉鼠很难产生下一代，要么在胚胎期死亡，要么在出生后因各种缺陷而死亡。少数能够繁育且能适应当地环境的，就会把变异保留下来，也就是我们现在看到的六种马德拉鼠。

罗氏易位：也曾造就人类

借助染色体显带技术，科学家在实验室可以轻易发现染色体的各种数目和结构变异。造成马德拉鼠染色体差异的主要原因是发生了罗宾逊易位（Robertsonian translocation），简称罗氏易位。

图3：马德拉鼠的罗氏易位分布。罗氏易位在种群中非常常见，不过大部分易位不会传给下一代。[1]

罗氏易位是指某两条染色体的长臂融合成为一条染色体，并失去短臂。在细胞分裂的中期，有些染色体的着丝粒会位于染色体的一端，其短臂极短，这一类染色体称为近端着丝粒染色体，罗氏易位往往发生在近端着丝粒类型的染色体之间。例如，人类的二号染色体，就是在数百万年之前由两条染色体发生了罗氏易位融合而成的[2]。据统计，罗氏易位在新生儿中的发生率是千分之一[3]，大部分患儿会产生健康问题，如唐氏综合征和巴陶氏综合征。

图4：罗氏易位原理图（作者作图）

马德拉鼠的罗氏易位情况与人类似：在鼠群中以一定概率发生，少部分不影响生殖和健康的易位被保留下来，进而逐步在种群中扩散，甚至形成新的小鼠类群。在这个740平方千米的岛屿上，目前确定有六种小鼠，它们的染色体核型明显不一样。可以想见，随着采样密度增加或时间推移，大概率还会发现/出现新的小鼠种系。

据推测，岛上的小鼠祖先来自一千年前在此停靠的维京海盗船，另一个说法是随15世纪葡萄牙殖民者的船而来。在现当代，随着船舶或压舱水而蔓延到世界各地的动物造成的物种入侵案例，也是数不胜数。

回顾中学生物知识，1个卵母细胞经过两轮减数分裂，形成了1个卵细胞和3个极体。极体的命运是退化消失，只有卵细胞才会参与受精过程和个体发育。中学教科书写着，物种染色体突变的特点是无偏好、随机发生，后代比例符合孟德尔遗传定律。但马德拉鼠的染色体分离并不如此：在雌性小鼠减数分裂过程中，罗氏易位大概率会借助卵细胞传给下一代，而不是进入极体走向“绝路”。因为极体的命运是退化或死亡，并不参与受精过程及个体发育。

图5：减数第二次分裂，形成1个卵细胞和3个极体；极体退化死亡。丨来源：网络

那么，为什么发生了罗氏易位的“大染色体”（两个长臂融合，染色体体型较大）倾向于进入卵细胞而不是极体？

答案在着丝粒上。着丝粒是真核生物细胞中连接纺锤丝和染色体的结构。研究发现，罗氏易位后形成的染色体往往DNA含量更高，附着了更多的着丝粒蛋白，因此“大染色体”更容易分配到卵细胞中而不是极体中。

图6：染色体示意图。

①染色体分节 ②中节，将染色体分为二臂。中节包含着丝粒（kinetochore），着丝粒是一种复合蛋白，将将染色体和纺锤丝微管相结合。③短臂 ④长臂丨来源：Wikipedia

自私染色体，善于“搭便车”

动物学家Michael J. D. White在50多年前曾提出，罗氏易位善于搭减数分裂的“便车”而传下去。他认为，“少数染色体重排——例如罗氏易位——能够在物种形成中发挥作用，在雌性的减数分裂过程中产生特定的优势，进而通过这些机制形成生殖隔离”。马德拉鼠染色体变异的机制证明了他的理论。

植物中是否也有类似的现象？

实际上，在马德拉鼠之前，科学家就发现玉米和黄色猴面花等植物中具有大染色体的表型。

图7：Ab10突变体玉米丨图源：网络

1942年，遗传学家Marcus Rhoades发现[4]，玉米的10号染色体有一个普遍发生的变异——Ab10，也是由罗氏易位形成的。具有Ab10突变染色体的玉米棒以黑粒玉米为主，间杂少量黄粒，而黑粒玉米棒出现的概率远远高出随机发生的比例。对此，Rhoades提出的解释是：

带Ab10的染色体更容易进入到发育成卵细胞（而非极体）的位置，因此易位的后代个体数更多，其后代比例不符合孟德尔定律。现在我们知道， Ab10的确在减数分裂过程中更容易进入卵细胞，这和马德拉鼠的罗氏易位是相似的。

Rhoades的发现是历史上对“减数分裂驱动”现象的第一例报告。所谓减数分裂驱动，是指机体的染色体在减数分裂时因自私基因干扰, 后代比例偏离了孟德尔遗传的期望比例。受“自私基因”（selfish gene）概念启发，人们把玉米的10号染色体称为“自私染色体”。直到2018年，才有一篇论文解释清楚了Ab10的发生机制，揭示了参与这一过程的核心蛋白KINDR以及它的功能**[5]**。

图8：常见的猴面花品种之一（左上）和黄猴面花（右上）。黄猴面花野生型（左下）卵子显性比例是50%，后代比例符合孟德尔遗传定律。而发生罗氏易位的突变型黄猴面花（右下图），98%的卵子都是突变携带者，后代比例不再符合孟德尔遗传定律。

黄猴面花 (Mimulus guttatus) 的遗传是减数分裂驱动（Meiotic drive）理论的另一个例证。2008年一篇论文表明[6]，大着丝粒的黄色猴面花个体会产生更多后代，甚至显性纯合后代比例占实验群体总数的50%左右，而按孟德尔遗传定律这一比例应该是25%才对。参与这一机制的分子有CENP-A和CenH3等。

频繁的变异：为自然选择提供素材

通过上述案例，大家知道着丝粒在减数分裂中扮演的角色十分重要，没有它，减数分裂、有丝分裂都无法进行。那么，从常理出发，着丝粒的基因序列和蛋白在演化上应该非常保守（不轻易发生改变）才对，但事实是，真核生物的着丝粒蛋白、以及基因都不保守，变异非常快。

为什么会发生这种悖论？2001年有科学家解释说[7]，是因为着丝粒参与了减数分裂驱动。根据这一解释，着丝粒的基因序列——如玉米的Ab10——想“绑架”了行使染色体分离功能的“机器”，使这个“机器”不断产生染色体变异，例如产生染色体非整数倍的卵细胞。变异的“危害”有大有小、也有中性突变，并非都是致死性的，所以这一过程就一直在快速演化，而没有从群体中消失。

在小鼠中，减数分裂驱动现象同样存在。科学家发现，具有GTP酶活性的Ran和Cdc42的表达产物（蛋白质）参与了减数分裂驱动，影响到纺锤体的定位和极性建立[8]。通过把“大着丝粒”表型与“小着丝粒”表型的小鼠杂交，科学家发现，含“大着丝粒”鼠的染色体更容易进入卵细胞而不是极体。

演化从未终止，筛选无处不在。对于机体演化适应性，减数分裂驱动或“自私染色体”有什么意义呢？

至少有一点是明确的：通过调控着丝粒与纺锤体微管相互作用，同源染色体会出现功能上的差异，为自然选择提供源源不断的素材。唯有如此，当自然环境或人工环境变动不居时，总有一部分携带某些变异的生物可以适应，逐渐造就更多的品系乃至物种。

要知道，数百万年前的一次罗氏易位使得人的祖先与猿的祖先分离，类人猿才逐步演化成当今的人类。

参考文献

[1] Janice BD et al, Rapid chromosomal evolution in island mice. Nature 2000, 403(6766): 158

[2] Paweł Stankiewicz. One pedigree we all may have come from –did Adam and Eve have the chromosome2 fusion? Molecular Cytogenetics 2016, 9:72

[3] Song JP et al. A family with Robertsonian translocation: a potential mechanism of speciation in humans. Mol Cytogenet. 2016, 9: 48.

[4] Rhoades M. Preferential segregation in maize. Genetics 1942, 27:395–407.

[5] R. Kelly Dawe et al. A Kinesin-14 Motor Activates Neocentromeres to Promote Meiotic Drive in Maize. Cell 2018 173(4), P839-850

[6] Finseth Fret al. Selfish chromosomal drive shapes recent centromeric histone evolution in monkeyflowers. PLoS Genet 2021, 17(4): e1009418.

[7] Harmit S Malik et al. Conflict begets complexity: the evolution of centromeres. Cur Opin in Gene & Dev 2002, 12: 711–718

[8] Benoit D et al. Ran GTPase promotes oocyte polarization by regulating ERM Ezrin/ Radixin/ Moesin inactivation. Cell Cycle. 2013 Jun 1;12(11):1672-8.

本文受科普中国·星空计划项目扶持

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司

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